Ученые из клиники Мэйо и Миннесотского университета (США) выявили важный механизм, ответственный за развитие осложнений при инфекционных заболеваниях, в частности COVID-19. Как известно, сенесцентные (или «стареющие») клетки, накапливающиеся в организме с возрастом, способствуют хроническому воспалению и дисфункции соседних клеток, продуцируя набор веществ (SASP), включающий провоспалительные цитокины. Авторы продемонстрировали in vitro, что сенесцентные клетки, стимулируемые молекулами патогенов, такими как липополисахарид, а также белок S1 SARS-CoV-2, приобретают «сверхвоспалительный» статус, повышая экспрессию SASP в несколько раз. Обработка кондиционной средой сенесцентных клеток, содержащей SASP, также значительно снижала экспрессию ключевых генов защиты от вирусов IFITM2 и IFITM3 в первичных эндотелиальных клетках почки. Под действием кондиционной среды сенесцентных клеток в первичных клетках легочного эпителия также повышалась экспрессия генов, ответственных за вход SARS-CoV-2 в клетку – ACE2 и TMPRSS2. Действительно, в образцах тканей легких у пожилых пациентов клетки, экспрессирующие TMPRSS2, чаще локализовались рядом с сенесцентными клетками.

Далее авторы исследовали влияние сенесцентных клеток на исходы инфекций у мышей. Для мышей создавалось окружение, более близкое к естественному, котором содержались патогены, в том числе вирус гепатита мышей (MHV), относящийся к бета-коронавирусам, как и SARS-CoV-2. При инфицировании старые мыши имели 100% смертность, в то время как молодые – лишь 11%. Авторы показали, что главный вклад в смертность мышей вносил именно MHV. Введение старым мышам физетина, натурального флавоноида, ранее показавшего сенолитическое действие (способность избирательно уничтожать сенесцентные клетки), повысило выживаемость самцов до 64%, а самок – до 22%. В контрольной группе у старых мышей антитела к MHV были значительно ниже, в то время как в группе с введением физетина их уровень был как у молодых животных. У мышей, принимавших физетин, были снижены экспрессия SASP и маркеров сенесцентных клеток во множестве тканей. Авторы подтвердили, что эффект физетина достигался за счет сенолитического действия, проведя эксперименты на генетически модифицированных мышах с индуцируемой гибелью сенесцентных клеток. Более того, физетин обладал профилактическим действием: высокие дозы этого сенолитика перед инфекцией с последующими низкими дозами в течение инфекции также снижали смертность на 40%.

Проведенное исследование демонстрирует перспективность использования сенолитиков для терапии и профилактики осложнений, связанных с COVID-19. Физетин уже продается в качестве пищевой добавки, однако в дозировке, недостаточной для обеспечения выраженного сенолитического действия. На базе клиники Мэйо уже проводится несколько клинических исследований физетина в достаточно высокой дозе, и одно из них посвящено терапии COVID-19 (NCT04476953).