ISSN Print 2713-2757    ISSN Online 2713-2765
SCIENTIFIC AND PRACTICAL REVIEWED JOURNAL OF FMBA OF RUSSIA

Our news

2021-10-18
Для передачи сигналов Т-клетками необходим канонический докинг Т-клеточного рецептора на пептидах MHC

Распознавание Т-клеточным рецептором (TCR) пептидных комплексов главного комплекса гистосовместимости (pMHC) - одно из самых разнообразных взаимодействий "рецептор-лиганд" в биологии. Тем не менее, эти взаимодействия характеризуются высококонсервативной (или «канонической») полярностью докинга TCR-pMHC как у мышей, так и у людей. Управляется ли эта каноническая полярность докинга эволюционно консервативной, кодируемой зародышевой линией комплементарностью между TCR и MHC или сигнальными ограничениями, налагаемыми корецепторами, остается вопросом длительных дебатов.

Исследователи из Университета Монаша, Австралия, сделали фундаментальный шаг вперед в понимании того, как Т-клетки активируются при встрече с патогенами, такими как вирусы.  Неспособность Тклеток, экспрессирующих TCR с перевернутым докингом, вовлекаться в противовирусный иммунный ответ, демонстрирует, что топология докинга TCR-pMHCI предшествует аффинности TCR-pMHCI как первичная детерминанта для эффективного рекрутинга иммунной системы in vivo. На рисунке показано, как каноническое распознавание TCR-pMHC колокализует Lck (киназа семейства Src) и CD3, управляя передачей сигналов, опосредованной TCR. Напротив, обратная полярность распознавания TCR-pMHC неверно локализует Lck и CD3, препятствуя передаче сигналов.

 

Используя микроскопию визуализации времени жизни флуоресценции (FLIM) - Фёрстеровский резонансный перенос энергии (FRET), исследователи показали, что канонический докинг TCR-pMHCI важен для колокализации CD8-Lck с CD3ζ, которая нарушается, когда TCR взаимодействует с pMHCI с обратной полярностью. Требование канонического докинга TCR – pMHCI можно обойти путем удаления корецептора CD8 или диссоциации Lck от CD8, что позволяет предположить, что секвестрация Lck корецептором CD8 играет двойную роль: усиление передачи сигналов через канонические взаимодействия TCR – pMHCI и препятствование передаче сигналов TCR – pMHCI с обратной полярностью.

 

Авторы заключают, что высококонсервативная полярность докинга обусловлена преимущественно структурными ограничениями, налагаемыми на передачу сигналов TCR и вовлечение в иммунный ответ. Помимо общепризнанного усиления передачи сигналов в результате канонического взаимодействия TCRpMHCI, полученные результаты подтверждают роль ассоциации корецептор-Lck в предотвращении передачи сигналов посредством неканонического распознавания TCR-pMHC. Такая негативная регуляция может служить для ограничения степени функциональной перекрестной реактивности TCR и ограничения количества возможностей связывания TCR, компетентных в передаче сигналов.