Исследователи из Университета Монаша, Австралия, сделали фундаментальный шаг вперед в понимании того, как Т-клетки активируются при встрече с патогенами, такими как вирусы.  Неспособность Тклеток, экспрессирующих TCR с перевернутым докингом, вовлекаться в противовирусный иммунный ответ, демонстрирует, что топология докинга TCR-pMHCI предшествует аффинности TCR-pMHCI как первичная детерминанта для эффективного рекрутинга иммунной системы in vivo. На рисунке показано, как каноническое распознавание TCR-pMHC колокализует Lck (киназа семейства Src) и CD3, управляя передачей сигналов, опосредованной TCR. Напротив, обратная полярность распознавания TCR-pMHC неверно локализует Lck и CD3, препятствуя передаче сигналов.

Используя микроскопию визуализации времени жизни флуоресценции (FLIM) - Фёрстеровский резонансный перенос энергии (FRET), исследователи показали, что канонический докинг TCR-pMHCI важен для колокализации CD8-Lck с CD3ζ, которая нарушается, когда TCR взаимодействует с pMHCI с обратной полярностью. Требование канонического докинга TCR – pMHCI можно обойти путем удаления корецептора CD8 или диссоциации Lck от CD8, что позволяет предположить, что секвестрация Lck корецептором CD8 играет двойную роль: усиление передачи сигналов через канонические взаимодействия TCR – pMHCI и препятствование передаче сигналов TCR – pMHCI с обратной полярностью.

Авторы заключают, что высококонсервативная полярность докинга обусловлена преимущественно структурными ограничениями, налагаемыми на передачу сигналов TCR и вовлечение в иммунный ответ. Помимо общепризнанного усиления передачи сигналов в результате канонического взаимодействия TCRpMHCI, полученные результаты подтверждают роль ассоциации корецептор-Lck в предотвращении передачи сигналов посредством неканонического распознавания TCR-pMHC. Такая негативная регуляция может служить для ограничения степени функциональной перекрестной реактивности TCR и ограничения количества возможностей связывания TCR, компетентных в передаче сигналов.