Наиболее распространенным вариантом НДБ является метод PROTAC (PROteolysis TArgeting Chimera), в котором используется химерная биспецифическая молекула, одновременно взаимодействующая с белкоммишенью и убиквитинлигазой. Благодаря этому мишень убиквитинируется и подвергается распаду в протеасомах. Но такой способ имеет существенное ограничение, так как в качестве мишеней могут выступать только внутриклеточные и некоторые мембранные белки. Другой метод – LYTAC (LYsosome TArgeting Chimera) позволяет расщеплять внеклеточные белки через лизосомальный путь. Авторы нового исследования, опубликованного в журнале ACS Central Science, разработали модификацию метода LYTAC.

Для таргетирования мишеней к лизосомальной деградации происходит через асиалогликопротеиновый рецептор (ASGPR), который специфически экспрессируется в печени. Эндогенным лигандом этого рецептора является Nацетилгалактозамин (GalNAc). Авторы использовали состоящий из трех молекул GalNAc синтетический трисахарид, конъюгированный с биотином или моноклональными антителами, специфичными против различных молекул-мишеней. Экспериментальная проверка показала, что такие конструкции поглощались опухолевыми культурами клеток печени HepG2 и Huh7, а биотин или захваченный антителом белок распадался в лизосомах. Отдельно авторы проверили возможность использования в качестве антитела распространенного анти-EGFR препарата цетуксимаба. Такая конструкция приводила к снижению экспрессии EGFR в клетках.

Таким образом, авторы исследования разработали модификацию методики LYTAC, способную как захватывать внеклеточные белки, так и воздействовать на известные мембранные белки, имеющие терапевтическую значимость.

Первоисточник: Zhou Y, Teng P, Montgomery NT, Li X, Tang W., Development of Triantennary N-Acetylgalactosamine Conjugates as Degraders for Extracellular Proteins, ACS Cent Sci., 2021;7(3):, стр. 499-506, DOI: 10.1021/acscentsci.1c00146