SLC7A11 репрограммирует метаболизм клеток путем загрузки в цитоплазму избыточного количества серу-содержащих аминокислот. Кроме того, ген мутации гена  KEAP1 часто выявляются в опухолях легких и ассоциированы с более низкой выживаемостью пациентов. Однако, пока не была установлена роль белка KEAP1 в клетках, которые являются чувствительными к недостатку глюкозы.

KEAP1-мутантный рак легких невосприимчив к большинству современных методов лечения. Авторы показывали, что мутантные или дефицитные по гену KEAP1 опухолевые клетки были более уязвимы к недостатку глюкозы, чем клетки дикого типа в аналогичных условиях. Установлено, что нарушение функции KEAP1  в опухолевых клетках приводит к конститутивной активации фактора транскрипции NRF2 и аберрантную экспрессию NRF2-зависимого гена SLC7A11. В условиях депривации глюкозы, высокий уровень поступления в клетки цистина стимулировал накопление токсичных внутриклеточных дисульфидов, нарушение функции пентозо-фосфатного пути, истощение метаболического пула NADPH и гибель клеток, что купировалось интерференцией звена NRF2- SLC7A11 или фармакологическими агентами, которые ингибировали накопление дисульфидов. И наконец, авторы показали, что опухолевые клетки или опухоли ксено-трансплантатов с KEAP1-дефицитным фенотипом оказались чувствительны к ингибитору транспортера глюкозы (GLUT1).

Таким образом, результаты работы свидетельствуют, что дефицит гена KEAP1 вызывает зависимость опухолевых клеток от глюкозы и открывает терапевтически обоснованную стратегию воздействия на факторы репрограммирования метаболизма через ингибирование транспортера глюкозы GLUT1. 

Первоисточник: Pranavi Koppula, Kellen Olszewski, Yilei Zhang et al, In future preclinical studies, GLUT inhibitors should also be further combined with other standard-of-cares, such as immunotherapy and radiotherapy, for treating KEAP1-mutant lung cancer. , ISCIENCE , no , стр. no , DOI: 10.1016/j.isci.2021.102649