ISSN Print 2713-2757
ISSN Online 2713-2765
Extreme Medicine
SCIENTIFIC AND PRACTICAL REVIEWED JOURNAL OF FMBA OF RUSSIA
Полимераза θ (Polθ) представляет собой ДНК-полимеразу-геликазу, которую отличает способность использовать множественные матрицы для синтеза ДНК, включая ДНК/ДНК, ДНК/РНК, одноцепоченые ДНК и РНК. Гиперэкспрессия Polθ выявлена во многих типах рака, что ассоциировано с развитием устойчивости к генотоксической терапии и способствует выживанию клеток, дефицитных по различным механизмам репарации ДНК. При этом до настоящего момента оставалось неизвестным, может ли Polθ репарировать ДНК млекопитающих, в том числе в опухолевых клетках, с использованием матрицы РНК
Коллектив исследователей из научных центров США провел исследование функций человеческой Polθ in vitro. Обнаружено, что Polθ осуществляет обратную транскрипцию РНК, подобно ретровирусным обратным транскриптазам (ОТ). Polθ демонстрирует значительно более высокую скорость и точность включения дезоксирибонуклеотидов.
Анализ кристаллической структуры Polθ на матрице гетеродуплекса ДНК/РНК со связанным дезоксирибонуклеотидом показывает, что фермент претерпевает серьезную структурную трансформацию в субдомене большого пальца для размещения гетеродуплекса ДНК/РНК в А-конформации и, как вирусные ОТ, образует множественные водородные связи с 2'-гидроксильными группами рибозы в матрице. С использованием модельной системы клеток остеосаркомы U2OS было выявлено, что Polθ способствует репарации ДНК в клетках млекопитающих.
Исследование показало, что для полимеразы Polθ возможна активность обратной транскриптазы, обусловливающая репарацию ДНК по матрице РНК. Механизм действия Polθ является новым путем репарации ДНК, который в случае трансформированных клеток может опосредовать их выживание и дополнительно стимулировать пролиферацию.
Первоисточник: Chandramouly G., Zhao J., McDevitt S., et al. , Polθ reverse transcribes RNA and promotes RNA-templated DNA repair , Science Advances , 24 , стр. eabf1771 , DOI: 10.1126/sciadv.abf1771