ISSN Print 2713-2757
ISSN Online 2713-2765
Extreme Medicine
SCIENTIFIC AND PRACTICAL REVIEWED JOURNAL OF FMBA OF RUSSIA
Известно, что белок p53 активируется в ответ на стресс и повреждение ДНК и вызывает запуск апоптотического сигнального пути. Дисфункция p53 в клетках, делающая их нечувствительными к внутриклеточным нарушениям, является одним из самых распространенных молекулярных изменений в различных новообразованиях человека. Однако недавно было обнаружено, что при определенных условиях активация p53 оказывает проопухолевое действие.
Ученые из Японии впервые описали механизм, по которому p53 провоцирует развитие рака печени у пациентов с хроническими заболеваниями печени. Экспериментальных мышей с мутацией гена KRAS разделили на 2 группы. Животным одной из групп индуцировали накопление p53 в гепатоцитах путем делеции гена Mdm2. Кодируемый этим геном белок участвует в регуляции уровня p53 в клетке, опосредуя его деградацию, поэтому мутация в гене KRAS использовалась как способ моделирования опухолевого роста. В ходе экспериментау животных группы с делецией Mdm2 наблюдали развитие воспалительного процесса, усиление апоптоза гепатоцитов, а также изменение секреторного фенотипа гепатоцитов на сенесцентно-ассоциированный. В печени трансгенных мышей было
зафиксировано повышенное содержание клеток-предшественников гепатоцитов (HPC), обладающих высоким туморогенным потенциалом, и к четвертому месяцу жизни у всех этих животных были обнаружены множественные опухоли в печени, развившиеся из HPC. В то же время у большей части мышей с мутацией KRAS, но без делеции Mdm2 опухоли в печени не появились.
Исследование биоптата печени 182 пациентов с хроническими заболеваниями печени показало повышенный уровень экспрессии p53 относительно здоровых людей, а также наличие HPC в паренхиме печени. Наблюдение за этими пациентами в течение пяти лет позволило выявить статистически достоверную прямую корреляцию между уровнем экспрессии p53 и количеством случаев гепатоцеллюлярной карциномы.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что конститутивно активированный p53 в гепатоцитах пациентов с хроническими заболеваниями печени создает микроокружение, способствующее развитию опухолей из клеток-предшественников гепатоцитов. Таким образом, для больных хроническими заболеваниями печени p53 может быть потенциальной терапевтической мишенью для предотвращения развития новообразований.
Первоисточник:
Makino Y., Hikita H., Fukumoto K. et al., Constitutive activation of the tumor suppressor p53 in hepatocytes paradoxically promotes non-cell autonomous liver carcinogenesis, Cancer research/DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-21-4390