Глиобластома является одним их самых агрессивных и устойчивых к форм рака. Для нее характерен набор определенных молекулярно-генетических изменений, одним из которых является активация сигнального пути PI3K/Akt/mTOR. Потенциально активацию этого пути можно заблокировать с помощью ингибиторов mTOR - рапамицина и его аналогов - однако глиобластома рефрактерна к данной группе препаратов.

Авторы исследования, недавно опубликованного в журнале Oncogene, описали один из возможных механизмов резистентности клеток глиобластомы к рапамицину. Сигнальный путь PI3K/Akt/mTOR негативно регулируется белком PTEN. В некоторых случаях при глиобластоме наблюдается делеция или мутации PTEN. Также PTEN может быть дерегулирован за счет нарушения его экспрессии или деградации. Последняя реализуется через убиквитин- протеасомный путь. Авторам исследования удалось обнаружить убиквитинлигазу Smurf1, отвечающую за этот процесс. Данный фермент бывает часто гиперэкспрессирован в глиобластомах, а повышение его экспрессии ассоциировано с активацией сигнального пути PI3K/Akt/mTOR. Авторы показали, что нокдаун Smurf1 и воздействие рапамицина приводили к синтетическому летальному эффекту на клетки глиобластомы в ортотопических мышиных моделях.

Выявленный механизм устойчивости к рапамицину открывает возможности внедрения в клиническую практику комбинированной терапии, для чего потребуется создание ингибиторов Smurf1. При этом следует отметить, что разработка специфических ингибиторов убиквитинлигаз на сегодняшний день сопряжена с большими трудностями. Экспрессия Smurf1 вместе с активацией пути PI3K/Akt/mTOR может рассматриваться как биомаркер негативного прогноза при глиобастоме.