ISSN Print 2306-6326
ISSN Online 2713-2773
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ РЕЦЕНЗИРУЕМЫЙ ЖУРНАЛ ФМБА РОССИИ
В связи с увеличением объемов использования антибиотиков в терапии, растет и количество заболеваний, связанных с дисбиозом микробиоты. Clostridium difficile-ассоциированная инфекция (CDI) — это инфекционное заболевание прямой кишки, главным возбудителем которого является бактерия Clostridium difficile, в частности ее токсины A (tcdA) и B (tbdB), которые действуют на энтероциты кишечника, нарушая структурно-функциональные свойства актинового цитоскелета, что приводит к воспалению и некрозу слизистой оболочки кишечника. При отсутствии рациональной терапии заболевание может прогрессировать и вызывать обширные воспалительные изменения в стенке толстой кишки, характеризующиеся поверхностным некрозом слизистой оболочки, что в некоторых случаях может сопровождаться токсическим увеличением толстой кишки человека, перфорацией стенки кишки, а также развитием сепсиса.
Стандартные варианты лечения CDI ограничиваются антибиотиками, нарушающими микрофлору кишечника, такими как ванкомицин, метронидазол и фидаксомицин, что приводит к высоким показателям рецидивов и смертности. На данный момент в клинических испытаниях было показано, что терапия моноклональными антителами обладает лишь ограниченной эффективностью. Кроме того, заболевание можно лечить при помощи трансплантации фекальной микробиоты. Однако данные методы очень дорогостоящие, а в случае трансплантации существует риск передачи реципиенту инфекционных заболеваний донора.
Коллектив авторов из Университета штата Мэриленд (США) предлагает доставлять антитоксины в просвет кишечника с помощью широко используемого пробиотического штамма дрожжей Saccharomyces boulardii. Препараты на основе данного штамма уже давно зарекомендовали себя как безопасные и эффективные средства для поддержки здорового состояния микробиома. Эти микроорганизмы хорошо растут при 37℃ и устойчивы к кислой среде желудка. Для доставки антитоксинов в дрожжах ученые создали генетическую конструкцию на основе однодоменных вариабельных участков тяжелой цепи антител (VHH). Целевой тетраспецифичный белок весом 58 кДа, который экспрессируется с этой конструкции, нацелен на 4 нейтрализующие эпитопа – два у tcdA, и два у tbdB. Полученный штамм S. Boulardii, продуцирующий такой белок-антитоксин, хорошо зарекомендовал себя в качестве профилактики CDI перед применением антибиотиков, а также для лечения уже рецидивирующего заболевания на мышиных моделях. Для этого у грызунов вызывали нарушения микрофлоры с помощью антибиотиков, а затем проводили инъекцию спорами клостридий. Животные из экспериментальной группы получали ежедневную дозу препарата за три дня до инъекции и успешно пережили заражение. Тем временем больше половины животных контрольной группы, получавшие плацебо, погибли от инфекции, причем вскрытие подтвердило тяжелое поражение кишечника.
Проведенные исследования показывают эффективность полученного препарата в экспериментах с мышами. Особо следует отметить его относительно невысокую стоимость и эффективность, достигнутую путем таргетной доставки перорально. Кроме того, препарат возможно будет употреблять параллельно с терапией антибиотиками, не беспокоясь о возможных рецидивах.