ISSN Print 2306-6326
ISSN Online 2713-2773
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ РЕЦЕНЗИРУЕМЫЙ ЖУРНАЛ ФМБА РОССИИ
Потеря синапсов является одним из наиболее ранних патологических изменений у пациентов с болезнью Альцгеймера (БА). Известно, что бета-амилоид (Аβ) вызывает изменение конформации С-концевого домена NMDA-рецептора, что приводит к синаптической депрессии (ослаблению синаптической передачи).
Белок PSD-95 (postsynaptic density protein) связывается с С-концевым доменом рецепторов NMDA и фиксирует его локализацию в постсинаптическом уплотнении. В пальмитоилированной форме белок PSD-95 способен образовывать кластеры и увеличивать площадь постсинаптического уплотнения. Известно, что повышенная экспрессия этого белка ассоциирована с усилением синаптической передачи и блокировкой долговременной депрессии. А в нервной ткани пациентов с БА уровень PSD-95 снижен.
Группа ученых из США продемонстрировала протективный эффект белка PSD-95 на синапсы в условиях повышенного уровня бета-амилоида. Введение генетической конструкции, кодирующей предшественник Аβ в живые срезы тканей гиппокампа вызвало ослабление синаптической трансмиссии нейронов в полтора раза относительно контроля. При этом одновременное внесение генетической конструкции, кодирующей PSD-95, блокировало этот эффект.
Субъединица GluN1 рецептора NMDA взаимодействует с протеин-фосфатазой PP1. Известно, что активация фосфатаз ассоциирована с развитием синаптической депрессии. С помощью FRET-анализа исследователям удалось установить, что в присутствии Аβ изменение конформации С-концевого домена NMDA-рецептора приводит к ослаблению взаимодействия GluN1-субъединицы с PP1, в результате чего возрастает активность РР1. В случае повышенной экспрессии PSD-95 роста активности фосфатазы не наблюдается, что свидетельствует о блокировке вызываемых бета-амилоидом конформационных изменений рецептора.
Также было продемонстрировано, что уровень PSD-95 прямо пропорционален размеру дендритного шипика. Благодаря этому самые крупные шипики наименее подвержены вредоносному воздействию бета-амилоида, тогда как маленькие шипики страдают в наибольшей степени.
Таким образом, показано, что повышение уровня белка PSD-95 в дендритных шипиках оказывает протективный эффект на фоне воздействия бета-амилоида на синапсы.