ISSN Print 2306-6326
ISSN Online 2713-2773
Медицина Экстремальных Ситуаций
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ РЕЦЕНЗИРУЕМЫЙ ЖУРНАЛ ФМБА РОССИИ
Дисфункции митохондрий и лизосом ассоциированы с болезнью Паркинсона (БП), но связь между ними еще недостаточно изучена. Группа японских учёных предложила модель, выделяющую 2 мишени для компенсации этих отклонений.
Митохондриальная ДНК накапливается в цитоплазме, если митохондрии повреждены и / или функции аутофагиилизосомы нарушены. Содержание митохондриальной ДНК в цитоплазме увеличивается на моделях БП, эта ДНК накапливается в тельцах Леви, что приводит к ответам IFN типа I и опосредованной гибелью клеток нейродегенерации. Отключение сигнального пути STING предотвращает воспаление, но повышает риск онкотрансформаций, и потому не годится. Учёные предложили альтернативные варианты. Их работоспособность проверяли на модельных клеточных линиях HeLa и SH-SY5Y, экспрессию генов в которых подавляли через миРНК или повышали через вирусную трансфекцию, результаты подтверждали на линиях мутантных рыб данио-рерио.
Одна альтернатива – сверхэкспрессия лизосомальной ДНКазы II, которая разрушает ДНК, оказавшуюся в цитоплазме. Инактивация ДНКазы II приводила к гибели модельных клеток и ухудшению здоровья рыб даниорерио: сокращению популяции дофаминергических и норадренергических нейронов, отложению цитозольной ДНК; гиперэкспрессия наоборот, предотвращала нейродегенерацию, увеличивала продолжительность жизни и снижала тяжесть двигательных расстройств у рыб. Другая альтернатива – подавление IFI16. Цитокин IFI16 колокализуется с мтДНК и ореолом телец Леви. Точная функция IFI16 неизвестна, предполагается, что IFI16 действует как сенсор вирусных и бактериальных ДНК, а также цитозольной дцДНК митохондриального происхождения и опосредует ответы IFN I типа и гибель клеток. Детальный механизм детекции цитозольной ДНК пока неизвестен. Характер реакции клетки на постороннюю ДНК, вероятно, зависит от упаковки нуклеотидной цепи: мтДНК больше подобна бактериальной, она не ассоциирована с гистонами, вероятно, поэтому на её утечку IFI16 реагирует, а на утечку ядерной ДНК – нет. Подавление или потеря эндогенного IFI16 приводит к снижению гибели клеток и ответов IFN типа I в клетках.
Стратегии, которые увеличивают активность ДНКазы II и/или ингибируют активность IFI16, могут представлять собой мощный терапевтический подход к БП.