ISSN Print 2306-6326
ISSN Online 2713-2773
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ РЕЦЕНЗИРУЕМЫЙ ЖУРНАЛ ФМБА РОССИИ
Аденозиндезаминаза (AДA) является ключевым ферментом метаболизма пуринов, и дефицит, вызванный мутациями в гене AДA, приводит к одной из наиболее частых причин аутосомно-рецессивного тяжелого комбинированного иммунодефицита (ТКИД). Отсутствие или нарушение функции AДA приводит к накоплению токсичных метаболитов аденозина. ТКИД с дефицитом AДA характеризуется тяжелой лимфоцитопенией, поражающей Т- и В-лимфоциты и NK-клетки, но из-за повсеместной распространенности фермента также наблюдаются неиммунологические проявления, включая нарушения развития нервной системы, нейросенсорная глухота и аномалии скелета. Без лечения продолжительность жизни составляет 1-2 года. Текущие варианты лечения включают заместительную ферментную терапию (ФЗТ), трансплантацию аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) и аутологичную генную терапию.
С помощью генной терапии, состоящей из аутологичных CD34+ гемопоэтических стволовых клеток и клетокпредшественников (HSPC), трансдуцированных ex vivo самоинактивирующимся лентивирусным вектором, кодирующим человеческую AДA, были пролечены 50 пациентов с AДA-ТКИД (30 в США и 20 в Великобритании). Данные двух исследований в США (в которых использовались свежие и криоконсервированные составы) через 24 месяца наблюдения были проанализированы вместе с данными исследования в Великобритании (в котором использовался свежий состав) через 36 месяцев наблюдения.
Общая выживаемость составила 100% во всех исследованиях до 24 и 36 месяцев. Выживаемость без событий через 12 месяцев (т.е., без необходимости возобновления ФЗТ или спасительной аллогенной ТГСК) составила 97% (исследование в США) и 100% (исследование в Великобритании); 97% и 95%, соответственно, через 24 месяца; и 95% (исследование в Великобритании) через 36 месяцев. Приживление генетически модифицированных HSPC сохранялось у 29 из 30 пациентов исследования в США и у 19 из 20 пациентов исследования в Великобритании. У пациентов продолжалась метаболическая детоксикация и нормализация уровня активности АДА. Восстановление иммунитета было устойчивым: 90% пациентов исследования в США и 100% пациентов исследования в Великобритании прекратили заместительную иммуноглобулиновую терапию к 24 и 36 месяцам соответственно. Не было отмечено никаких признаков моноклональной экспансии, лейкопролиферативных осложнений или появления репликационно-компетентного лентивируса, а также не было случаев аутоиммунитета или реакции трансплантат против хозяина. Большинство нежелательных явлений были слабой степени.
Лечение AДA-ТКИД с помощью ex vivo лентивирусной генной терапии HSPC привело к высокой общей выживаемости пациентов без неблагоприятных событий, устойчивой экспрессии AДA, метаболической коррекции и восстановлению функционирования иммунитета.