ISSN Print 2306-6326
ISSN Online 2713-2773
Медицина Экстремальных Ситуаций
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ РЕЦЕНЗИРУЕМЫЙ ЖУРНАЛ ФМБА РОССИИ
В клетках эукариот теломераза компенсирует потерю концов хромосом - теломер - которая происходит из-за неполной репликации концов генома. Комплекс теломеразы с помощью обратной транскрипции достраивает ДНК по РНК-овой матрице, которая находится в составе фермента. Теломераза у человека работает в очень небольшом числе стволовых клеток и в эмбриогенезе, в дифференцированных соматических клетках она неактивна. Однако в раковых клетках она снова активируется, снимая предел клеточных делений и делая клетку "бессмертной". До этого времени не существовало структуры теломеразы высокого разрешения, что не позволяло разрабатывать способы терапии, модулирующие активность теломеразы. В данной статье авторы использовали криоэлектронную микроскопию для определения холофермента теломеразы человека в комплексе с теломерной ДНК.
Коллектив авторов из США и Великобритании с помощью криоэлектронной микроскопии на основании 43639 снимков с детектора смоделировали структуры каталитического ядра (с разрешением 3.4 Å) и 3' H/ACA домена (3.8 Å) - части комплекса, который обеспечивает псевдоуридинилирование теломеразной РНК. Всего холофермент состоит из теломеразной РНК, ДНК-субстрата и 12 белковых субъединиц: TERT, TCAB1, димера гистонов H2A и H2B и 2 копий H/ACA гетеротетрамера. Впервые было показано, что в гетеродимер гистонов входит в состав каталитического ядра теломеразного комплекса и связан с важным мотивом теломеразной РНК. Кроме того, были выявлены механизмы патологий для известных мутаций, затрагивающих субъединицы комплекса теломеразы.
В результате даннного исследования авторы получили структуру с разрешением менее 4 Å, что позволяет определить участки белков, непосредственно связывающиеся с ДНК и РНК в активном сайте теломеразы, а также места мутаций, изменяющих активность теломеразы. Эти результаты описывают на новом уровне структуру всей теломеразы человека и ее активного сайта, что открывает путь для разработки терапевтических агентов, нацеленных на этот фермент.
Первоисточник: G. E. Ghanim, A.J. Fountain, A.M van Roon et.al , Structure of human telomerase holoenzyme with bound telomeric DNA , Nature , Нет , стр. Нет , DOI: 10.1038/s41586-021-03415-4