ISSN Print 2306-6326
ISSN Online 2713-2773
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ РЕЦЕНЗИРУЕМЫЙ ЖУРНАЛ ФМБА РОССИИ
Ученые раскрыли функцию белков, которые блокируют нормальные процессы восстановления ДНК и могут способствовать нежелательному росту раковых клеток. Новое исследование описывает, как белок молекулярного каркаса XRCC1 работает в тандеме с белком обнаружения разрывов ДНК (АДФ-рибоза) полимеразы (PARP), чтобы гарантировать эффективное исправление генетических ошибок. При эксцизионной репарации повреждений оснований ДНК, которая является высококонсервативным путем во всех организмах, происходит только одноцепочечный разрыв. Помимо основных компонентов системы, клетки млекопитающих используют дополнительные белки для ускорения процесса восстановления, такие как PARP1, PARP2 и XRCC1. Белки PARP обнаруживают и активируются разрывами цепи ДНК, что приводит к посттрансляционным модификациям, которые могут изменять структуру хроматина.
До настоящего времени роль XRCC1 во время эксцизионной репарации оснований ДНК была не совсем ясна, однако команда ученых из Токийского и Киотского университетов раскрыла, как именно XRCC1 взаимодействует с белками PARP. Активность PARP1, возникающая в результате повышенных уровней нерепарированных разрывов ДНК, может приводить к гибели клеток из-за истощения никотинамидадениндинуклеотидов, дефектного гликолиза и некроза/ партанатоза (гибели клеток, зависимой от PARP-1). Таким образом, избыток PARP1 блокирует доступ ферментов и восстановление процесса репарации однонитевых разрывов. Это открытие привело к разработке противоопухолевых препаратов, известных, как ингибиторы PARP, которые препятствуют росту опухолей, зависящих от белков PARP.
Эта работа демонстрирует, что существенная роль XRCC1 во время эксцизионной репарации основания состоит в предотвращении чрезмерного вовлечения и активности PARP1. Команда показала, что накопление однонитевых разрывов и клеточная гиперчувствительность к повреждению оснований ДНК при отсутствии XRCC1 устраняются с истощением PARP1. Авторы предложили модель, согласно которой PARP1 имеет тенденцию чрезмерно ассоциироваться с промежуточными продуктами репарации, блокируя их доступ и репарацию с помощью других ферментов репарации эксцизией оснований ДНК. Авторы определяют это как форму захвата PARP1. Когда НАД становится достаточно истощенным из-за чрезмерных циклов ассоциации PARP1, способность PARP1 диссоциировать от промежуточных продуктов эксцизионной репарации оснований значительно снижается, что приводит к еще более тесному улавливанию и накоплению PARP1 в хроматине. Важно отметить, что XRCC1 может собирать ДНК-полимеразу β (POLβ) и ДНК-лигазу III (LIG3) в белковые комплексы, что ограничивает количество возможностей для чрезмерного вовлечения PARP1 и подавляет захват PARP1, в итоге способствуя восстановлению. PARP оказывает токсическое действие на клетку, а XRCC1 подавляет эту токсичность.
Результаты работы показывают, что XRCC1 является критическим фактором в накоплении PARP и может быть определяющим фактором терапевтического эффекта ингибиторов PARP, используемых при лечении наследственных синдромов рака груди и яичников.
Первоисточник: Annie A. Demin, Kouji Hirota, Masataka Tsuda et al , XRCC1 prevents toxic PARP1 trapping during DNA base excision repair. , Molecular Cell , 2021 , DOI: 10.1016/j.molcel.2021.05.009