Авторы исследования, опубликованного в журнале Cancer Research, пришли к выводу, что основным проявлением потери функции STK11 является глобальное гипометилирование ДНК. Ген STK11 кодирует киназу LKB1, которая активирует ряд других киназ, включая AMPK. Последняя играет важную роль в регуляции метаболизма и энергетического гомеостаза. Авторы исследования показали, что в клетках с нарушениями функций STK11 снижено содержание кофермента S-аденозилметионина, который является субстратом для ДНК-метилтрансфераз. Метилирование ДНК является важным механизмом подавления экспрессии повторяющихся последовательностей ДНК, включая транспозоны. Авторы показали, что в клетках с потерей STK11 наблюдалось деметилирование и активация транскрипции повторяющихся элементов. Связанное с этим появление больших количеств дцРНК может вызвать неспецифический TLR3-опосредованный иммунный ответ, и каким-то образом интерферировать с ответом на иммунотерапию. Кроме того, обнаружилось, что деметилированные CpG островки были обогащены консенсусными сайтами связывания транскрипционных факторов семейства FOXA. Их экспрессия и ядерная локализация были подтверждены экспериментально. Еще одной выявленной особенностью клеток с потерей STK11 была резистентность к азоцитидину – ингибитору ДНК-метилтрансфераз.

Таким образом, авторы выявили ряд особенностей клеток с потерей STK11, включающие глобальное деметилирование ДНК, резистентность к ингибированию ДНК-метилтрансфераз, активацию транскрипции повторяющихся элементов и активацию транскрипционных факторов FOXA. Сделанные наблюдения могут быть полезными при планировании клинических исследований, так как указывают на возможную эффективность комбинации иммунотерапии с эпигенетическими модуляторами.

Первоисточник: Koenig MJ, Agana BA, Kaufman JM, et al. , STK11/LKB1 loss of function is associated with global DNA hypomethylation and S-adenosyl-methionine depletion in human lung adenocarcinoma., Cancer Res. Published online May 27, 2021., DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-20-3199