Группа ученых из Израиля предложила подход, основанный на снижении трансляции воспалительных цитокинов в лейкоцитах, мигрирующих в кишечник. Снижение трансляции в рамках данного подхода осуществляется с использованием малых интерферирующих РНК, упакованных в липидные наночастицы. Распознавание мигрирующих в кишечник лейкоцитов происходит благодаря наличию на поверхности липидных наночастиц активных доменов MADCAM1 – белка клеточной адгезии, являющегося лигандом к интегрину α4β7. Интегрин α4β7 экспрессируется в лейкоцитах и может принимать различные конформации, опосредующие миграцию и хоминг в различные ткани. Высокоафинная к MADCAM1 конформация интегрина α4β7 опосредует хоминг Т-клеток в кишечнике. Распознающая структура на поверхности липидной наночастицы сконструирована таким образом, что может взаимодействовать только с высокоафинной к MADCAM1 конформацией интегрина α4β7, благодаря чему достигается высокая специфичность связывания.

В экспериментах in vivo на мышах с индуцированным колитом препарат вводили с 4 по 10 дни после начала патологического процесса. Мишенью РНК-интерференции был выбран интерферон-γ, экспрессируемый в Тклетках и играющий ключевую роль в выбранной модели колита. Наблюдали меньшее снижение веса у животных относительно контроля и снижение концентрации провоспалительных цитокинов в крови. Длина толстой кишки у животных, которым вводили экспериментальный препарат, была сопоставима с длиной толстой кишки у здоровых животных (укорочение толстой кишки – один из маркеров её воспаления).

Опробованный в данной работе подход конформационно-специфичной таргетной терапии, для которого характерны высокая эффективность и сниженная вероятность возникновения побочных эффектов, может лечь в основу нового направления в лечении воспалительных заболеваний кишечника.

Первоисточник: Dammes N., Goldsmith M., Ramishetti S., et al. , Conformation-sensitive targeting of lipid nanoparticles for RNA therapeutics , Nature nanotechnology , DOI: 10.1038/s41565-021-00928-x