ISSN Print 2306-6326
ISSN Online 2713-2773
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ РЕЦЕНЗИРУЕМЫЙ ЖУРНАЛ ФМБА РОССИИ
Согласно современным представлениям, процесс старения неразрывно связан с нарушением циркадных ритмов как всего организма, так и на уровне отдельных стволовых клеток. Несмотря на то, что уже известен пул генов, ассоциированных с циркаднымиритмами (например, BMAL1), механизмы их работы до сих пор исследованы не до конца. Аналогично остаётся малоизученным вопрос о том, регулирует ли циркадный механизм старение в стволовых клетках напрямую, особенно у приматов, либо же имеются некоторые дополнительные пути регуляции.
Китайские ученые в ходе экспериментов на культуре человеческих эмбриональных стволовых клеток (hESCs, line H9) выяснили, что дефицит BMAL1 ( BMAL1–/–), единственного неизбыточного компонента циркадных часов, приводит к формированию фенотипа ускоренного старения в мезенхимальных клетках-предшественниках (MPC) человека. Примечательно, что аналогичный результат был получен в культуре клеток яванских макак, то есть такой регуляторный путь относительно универсален для приматов. Дальнейшие исследования показали, что данный фенотип старения связан в основном с независимой от транскрипции ролью BMAL1 в стабилизации гетерохроматина и предотвращении активации пути LINE1-cGAS-STING. В MPC стареющих приматов, напротив, было отмечено снижение способности BMAL1 связываться с LINE1, что приводило к повышению уровня экспрессии LINE1. В клетках кожи и мышечной ткани старых яванских макак также был обнаружен дестабилизированный гетерохроматин, а уровень транскрипта LINE1 оказался повышен. При этом эксперименты на культурах клеток обезьян и человека показали, что канонический клеточный циркадный BMAL1- зависимый регуляторный путь, связанный с генами CRY1, NR1D2 и PER3, как ни странно, продолжает функционировать в клетках BMAL1–/– аналогично клеткам дикого типа. То есть, по всей видимости, BMAL1 противодействует клеточному старению независимо от его канонической циркадной активности, а циркадные регуляторные пути могут работать независимо от данного гена.
В ходе проведенных экспериментов была выявлена новая неканоничная функция гена циркадных ритмов BMAL1, который способен модулировать состояние гетерохроматина. Кроме этого, удалось идентифицировать влияние молекулярных механизмов циркадных ритмов на старение стволовых клеток – повышение экспрессии LINE1 в ответ на перестройку гетерохроматина и понижение способности связываться с ним BMAL1.
Первоисточник:
Liang C., Ke Q., Liu Z., et al, BMAL1 moonlighting as a gatekeeper for LINE1 repression and cellular senescence in primates, Nucleic Acids Research, стр. gkac146/DOI: 10.1093/nar/gkac146