С целью изучения механизмов регуляции динамики экспрессии молекул PD-L1/L2 на поверхности опухолевых клеток меланомы, резистентной к тирозинкиназным ингибиторам (ИТК) ученые инициировали новое исследование, в котором через изучение белок- елковых взаимодействий было показано, что одним из возможных механизмов может являться активация ITCH-E3, ассоциированная с восстановлением иммунореактивности опухоли.

В экспериментах in vivo удалось установить, что системная терапия ИТК приводит к ингибированию ITCH-E3, индуцирует экспрессию PD-L1, подавляет интратуморальную инфильтрацию цитотоксическими CD8+ T-клетками, что, в свою очередь, усугубляет приобретенную резистентность к ИТК. В серии экспериментов при реактивации ITCH-E3 наблюдалась обратная ситуация, приводящая к восстановлению чувствительности к MAPK-ингибиторам опухолей, несущих мутации в генах BRAF (варианты V600), NRAS, NF1 и KRAS. Авторами также была получена специфическая молекула-активатор ITCH-E3, уменьшающая резистентность к MAPK-ингибиторам in vivo.

Результаты позволили авторам продемонстрировать, что ITCH-домен убиквитинлигазы (E3) связывает, убиквитинирует и снижает экспрессию PD-L1/L2 на клетках меланомы, предлеченной ингибиторами MAPK, активируя Т-клеточное звено.

Первоисточник: Yang Zh., Wang Y., Liu S. et al., Enhancing PD-L1 Degradation by ITCH during MAPK Inhibitor Therapy Suppresses Acquired Resistance, Cancer Discovery, № online, стр. -/DOI: 10.1158/2159-8290.CD-21-1463