В конце декабря 2019 года в китайской провинции Ухань были зарегистрированы первые случаи атипичной пневмонии, отличавшейся по своему клиническому течению от всех ранее известных вирусных пневмоний. Активное расширение границ распространения новой пневмонии в марте 2020 года послужило причиной объявления Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) пандемии, вызываемой новым РНК-содержащим коронавирусом SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome-related Coronavirus 2) [1]. Согласно данным мониторингового центра ВОЗ, показатели заболеваемости новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) перманентно находятся на достаточно высоком уровне. Применяющиеся современные методы диагностики и лечения пациентов с COVID-19 во многом стандартизированы и чаще оказываются результативными, однако сохраняющаяся летальность больных с тяжелыми формами заболевания не позволяет утверждать об их однозначной эффективности [2]. Кроме того, до настоящего времени в научном медико-биологическом сообществе не сложилось единое мнение о патогенезе COVID-19, которое могло бы привнести существенный вклад в понимание процессов, влияющих на возникновение не всегда обратимых осложнений [3]. Успех в борьбе с распространением и последствиями заражения коронавирусом SARS-CoV-2 в ближайшее время может быть достигнут путем систематического мониторинга официальных отечественных и зарубежных данных о вариантах течения COVID-19, анализе эффективности апробированных методов терапии и опыте применения фармакологических средств коррекции нарушений, возникающих на разных этапах патогенеза новой коронавирусной инфекции. Необходимо отметить, что в настоящее время, по мнению специалистов Министерства здравоохранения Российской Федерации, основным подходом к терапии COVID‑19 должно быть упреждающее назначение лечения до развития полного симптомокомплекса жизнеугрожающих состояний, а именно пневмонии, острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и сепсиса.

Цель работы. Определение перспективных направлений терапии COVID-19 на разных стадиях заболевания на основе анализа и систематизации существующих научных данных о патогенезе новой коронавирусной инфекции.  

Основная часть

Главными механизмами передачи коронавируса из семейства SARS-CoV-2 от человека человеку признаны аэрогенный (воздушно-капельный и воздушно-пылевой пути), а также контактный опосредованный (через руки и различные предметы), с последующим попаданием вируса на слизистые оболочки. Также возможен фекально-оральный механизм заражения, который обусловлен проникновением вируса в организм в результате его переноса с поверхностей предметов непосредственно руками или с необработанными продуктами питания в желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), где SARS-CoV-2 вступает в контакт со слизистой оболочкой пищевода, желудка или верхних отделов тонкой кишки [4]. Предположительно возможен также трансплацентарный путь передачи инфекции [5], однако в России ни одного случая внутриутробного инфицирования плода зафиксировано не было, а несколько случаев инфицирования новорожденных были связаны с послеродовым периодом [6].

Немаловажная роль в развитии инфекционного процесса отведена экзогенным факторам. Среди них широко обсуждается хроническая интоксикация психоактивными веществами, значительно повышающая риск заражения и влияющая на тяжесть течения новой коронавирусной инфекции [7]. Так, в частности, курение является одним из факторов прогрессирования коронавирусной инфекции и повышает вероятность развития тяжелых форм [8], а регулярное употребление алкоголя способно негативно влиять на иммунитет человека, тем самым повышая риск развития заболевания с последующими серьезными осложнениями [9]. Кроме экзогенных факторов, существенное влияние на тяжесть течения COVID-19 оказывают сопутствующие онкологические заболевания, артериальная гипертензия, сахарный диабет, хроническая обструктивная болезнь легких и пр., которые при определенных условиях способны приводить к необратимым системным расстройствам [10].

На этапе предотвращения заражения и распространения вируса весьма эффективны стандартные профилактические меры. Общепризнанными во всем мире элементарными мерами профилактики заражения новой коронавирусной инфекцией являются соблюдение социальной дистанции не менее 1,5–2 метров, а также правил личной и респираторной гигиены. Несмотря на эффективность данных мер, противоэпидемические мероприятия в отношении COVID-19 должны также включать дезинфекцию с применением вирусоцидных средств [11].

Инфекционный процесс инициируется после попадания SARS-CoV-2 на слизистую оболочку (конъюнктива, носовая и ротовая полости, дыхательные пути, верхние отделы ЖКТ), в составе которой содержатся эпителиоциты, продуцирующие сиаловые кислоты [12]. Сиаловые кислоты в составе трансмембранных гликопротеинов клеточной мембраны являются мишенью действия гемагглютинин-эстеразы – поверхностного белка оболочки вируса, обеспечивающего его проникновение в клетки слизистых и начало репликации. В случае продуцирования вирус-инфицированными клетками слизистой оболочки большого количества новых вирусных частиц и иммунных факторов воспаления, становится возможным прорыв вируса в кровоток и распределение в ткани с клеточными мишенями, что и приводит после инкубационного периода [13] к формированию клинической картины заболевания.

Клеточными «воротами» для проникновения вируса SARS-CoV-2 в клетку мишень являются различные трансмембранные гликопротеины. Основным рецептором нового коронавируса, также как и для его предыдущего штамма SARS-CoV, является ангиотензинпревращающий фермент II типа (АПФ2) [5, 14, 15]. Его главная функция – регулирование активности ангиотензина-2, вызывающего повышение тонуса гладкой мускулатуры, работы сердца и почек. АПФ2 отщепляет одну аминокислоту от ангиотензина II и тем самым меняет его свойства: получившаяся молекула более активно действует на мембранные рецепторы к ангиотензину II, что вызывает кратковременный локальный выраженный сосудосуживающий эффект. Другая функция АПФ2 заключается в способности модулировать перенос аминокислот через мембрану клетки. Эту функцию фермент реализует, поддерживая нужную форму мембранного транспортера аминокислот. Именно такая связь мембранной части молекулы фермента с расположенным с внутренней стороны клеточной мембраны переносчиком аминокислот играет особую роль в способности АПФ2 обеспечивать перенос вируса во внутриклеточное пространство. Важно также отметить, что АПФ2 экспрессируется, в основном, на поверхности альвеолоцитов II типа, поэтому именно эти клетки являются главными мишенями инфекции, вызванной SARS-CoV-2 [16]. Другие клетки, экспрессирующие АПФ2 (альвеолоциты I типа, макрофаги, эндотелиоциты сосудов легких, сердца, мозга, почек, клетки эпителия бронхов и бронхиол, пищевода, двенадцатиперстной и подвздошной кишки, мочевого пузыря, клетки  поджелудочной железы, нейроны коры и ствола мозга), составляют суммарно около 20% потенциальных клеток-мишеней, в которые новый коронавирус может попасть, используя в качестве «ворот» инфекции этот трансмембранный фермент.

В ряде исследований было показано, что для проникновения коронавируса в клетку-мишень через «ворота» трансмембранного фермента АПФ2 необходимо участие еще одного гликопротеинового фермента, расположенного в ближайшей к нему зоне, в области кальциевого канала – трансмембранной сериновой протеазы клеток-мишеней [17]. Эта протеаза активируется контактом с рецептор-связанным доменом вируса, катепсином или повышением кислотности среды и обеспечивает запуск процесса фузии – слияния оболочки вируса и клеточной мембраны [18]. В этом процессе принимает участие еще одна протеаза – фурин – фермент, расщепляющий белок в месте спаренных осно́вных аминокислот и участвующий в процессинге (созревании) вирусных белков [19].

В качестве «входных ворот» для коронавируса SARS-CoV-2 также может выступать присутствующий в большинстве клеток трансмембранный гликопротеин – базигин, известный еще как кластер дифференциации CD147 или индуктор внеклеточной матриксной металлопротеиназы (ММП) [17, 19]. Связывание коронавируса с базигином, также как и с АПФ2 происходит через спайковые белки – шиповидные выросты на поверхности вируса.  Основными функциями базигина являются активация ММП, участие в межклеточном взаимодействии и сперматогенезе. Механизм действия базигина связан с выраженной активацией моноцитов крови, тромбоцитов, S-селектина, освобождением положительно заряженных головок коллагена и формированием пристеночных тромбоцитарных тромбов с последующим снижением проницаемости капиллярно-тканевых барьеров и миграцией макрофагов из сосудистого русла в очаг воспаления. Преимущественная локализация – эритроциты, лимфоциты, сетчатка, фибробласты, эпителиальные клетки, эндотелиоциты, клетки простаты [20]. Не исключено, что индукция нарушений свертывания крови с последующим формированием внутрисосудистых тромбов в пораженных вирусом органах, особенно на фоне эндотелиальной дисфункции, может быть связана именно с представленным механизмом проникновения и активации коронавируса SARS-CoV-2.

Еще одним трансмембранным гликопротеином, с которым может связываться SARS-CoV-2, является поверхностный антиген CD26 – фермент DDP4 (дипептидилпептидаза-4) – сериновая экзопептидаза, отщепляющая от белковой молекулы концевой дипептид с участием пролина или аланина [21]. Способность этого гликопротеина участвовать в транспорте коронавирусов во внутриклеточное пространство была установлена ранее для MERS-CoV – возбудителя ближневосточного острого респираторного синдрома (Middle East Respiratory Syndrome) [22].

Механизм развития инфекционного процесса схематично представлен на рис. 1.

Для новой коронавирусной инфекции, как и для других респираторно-вирусных инфекций, связанных с попаданием вируса в дыхательные пути, в максимально ранний период особо важное значение имеет повышение локального иммунитета слизистых оболочек зон первичного контакта вируса с организмом [23]. Поэтому в целях предотвращения процесса репликации коронавируса SARS-CoV-2 на ранних стадиях заболевания, протекающего еще без выраженных клинических проявлений, вполне допустимо использовать средства стимуляции местной иммунорезистентности, а также локального и системного иммунитета. Среди таких препаратов доступны к применению интерфероны, обладающие комплексным противовирусным, иммуностимулирующим и антипролиферативным действием, пептидные и синтетические иммуномодуляторы, способные повышать бактерицидную активность нейтрофилов, а также неспецифические нуклеинатные иммуностимуляторы, активирующие неспецифическую резистентность организма. Министерством здравоохранения Российской Федерации рекомендовано применение рекомбинантного интерферона α2b для интраназального введения, а также интерферона β1b в сочетании с комбинацией лопинавир+ритонавир. Инактивация вируса в очаге воспаления достигается с помощью применения вирусоцидных средств, которые рекомендованы в комплексной терапии при вирусной пневмонии без дыхательной недостаточности, и могут оказаться перспективными в лечении новой коронавирусной инфекции. Нарушение же процесса проникновения вируса в клетки-мишени может быть достигнуто назначением ингибиторов фузии и/или блокаторов рецепторов ангиотензина-II, механизм действия которых позволяет рассматривать их как потенциально перспективные средства, доступные в комплексной терапии вирусной пневмонии с дыхательной недостаточностью [24]. В настоящее время активно разрабатываются генно-инженерные растворимые (циркулирующие) «ловушки» для вируса, основанные на применении белковых фрагментов рецептора АПФ2, связанных с Fc-фрагментом человеческого иммуноглобулина IgG1 [25]. Прерывания репликации вируса можно добиться назначением препаратов, нарушающих этот процесс, для чего применяют предотвращающие размножение вируса ингибиторы вирусных протеаз и РНК-полимераз. Однако эффективность терапии на данном этапе развития заболевания зависит от многих факторов, нередко заболевание продолжает прогрессировать. Важно также отметить, что с учетом отсутствия в настоящее время доказанных методов лечения, направленных на подавление активности вируса, возможно назначение препаратов с предполагаемой этиотропной эффективностью «off-label» [26], при этом их назначение должно соответствовать этическим нормам, рекомендациям ВОЗ, и осуществляться строго на основании действующих законодательных и нормативных актов.

При повреждении или гибели клеток-мишеней происходит активация альвеолярных макрофагов и нейтрофилов, вызывающая высвобождение хемокинов с последующей миграцией воспалительных клеток в интерстиций. В дальнейшем в зоне поражения начинают формироваться нейтрофильные инфильтраты, повышается проницаемость капиллярного барьера – альвеолы и легочной интерстиций пропитываются небольшим количеством жидкости. Формируется рентгенологическая картина специфической пневмонии, выявляемой, как правило, с помощью компьютерной томографии [27]. Дальнейшая динамика процесса, вероятно, уже будет связана с рядом экзогенных и эндогенных факторов, частные особенности которых будут предопределять исход заболевания.

Варианты клинического течения новой коронавирусной инфекции, сопровождающиеся пневмонией, достаточно подробно представлены в методических рекомендациях Министерства здравоохранения Российской Федерации [11], учебно-методическом пособии Федерального медико-биологического агентства [28] и в других источниках [1, 17, 29, 30]. Пневмония на фоне COVID-19 может сформироваться, если вирус попадает в альвеолярное пространство прямым воздушным путем (мишень – альвеолоцит II типа) или гематогенно при прорыве вируса в кровоток при гриппоподобном варианте течения (мишень – эндотелиоцит капиллярной сети легких). Параллельно прогрессированию воспалительного процесса развивается оксидативный стресс, вызванный преобладанием мощности процессов перекисного и свободнорадикального окисления, индуцированных воспалительным процессом, над способностью ферментативных и субстратных механизмов антирадикальной и антиоксидантной защиты нивелировать их влияние на клеточные и субклеточные мембраны, и в дальнейшем приводящий к повреждению и гибели клеток [31]. В то же время другим механизмом клеточного повреждения при оксидативном стрессе может являться митохондриальная дисфункция, играющая важную роль в развитии нейродегенеративных заболеваний [32]. Данное звено патогенеза требует, в дополнение к уже проводимой фармакотерапии, назначения средств антиоксидантной защиты. К препаратам, снижающим уровень оксидативного стресса, относят высокие дозы аскорбиновой кислоты, липидные и митохондриальные антиоксиданты, сукцинаты, донаторы сульфгидрильных групп, антиоксиданты с ферментативной активностью, а также блокаторы активации активных форм кислорода.

На фоне пневмонии, индуцированной вирусом SARS-CoV-2, нередко развивается дыхательная недостаточность, а последующая генерализация патологического процесса, способствует формированию острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). В формировании ОРДС могут участвовать сочетания различных патологических факторов, ведущим из которых представляется массивный выброс цитокинов из активированных альвеолярных макрофагов, нейтрофилов, эндотелиоцитов и альвеолоцитов в очаге первичного проникновения вируса в ткань легкого («цитокиновый шторм») с резким нарастанием свободно-радикального повреждения клеточных мембран [33, 34]. При генерализованном повреждении клеток-мишеней происходит быстрая и выраженная активация альвеолярных макрофагов и нейтрофилов, экспрессия провоспалительных цитокинов (интерлейкина-1, интерлейкина-2, интерлейкина-6, интерлейкина-10, фактора некроза опухоли), активация синтеза простагландинов и лейкотриенов. Также активируются гиалуронидаза и матриксные металлопротеиназы, которые начинают расщеплять межуточное вещество легочного интерстиция, тем самым снижая прочность альвеолярно-капиллярного барьера. Развивается локальный спазм сосудов микроциркуляторного русла, повышается легочное артериальное давление, жидкость из сосудистого русла проникает в интерстициальное пространство, формируется интерстициальный отек, затрудняющий транспорт газов через альвеолярно-капиллярный барьер. В дальнейшем резко снижается газообменная функция, усиливается гипоксемия, развивается дыхательный ацидоз, в крови накапливается углекислый газ, вызывающий гиперстимуляцию дыхательного и вегетативных центров ствола мозга. Поврежденные эндотелиоциты легочных сосудов, в свою очередь, начинают производить большое количество эндотелина, вследствие чего возникает не всегда управляемый каскад патологических реакций, приводящий в итоге к эндотоксикозу и полиорганной недостаточности [17].

Схема развития осложнений на фоне прогрессирования новой коронавирусной инфекции представлена на  рис. 2.

Прямое повреждение коронавирусом SARS-CoV-2 альвеолоцитов II типа ведет к нарушению образования и разрушению сурфактанта, вымывающегося с поверхности альвеол избыточной тканевой жидкостью, поступающей в них из обводненного интерстиция [35]. Это приводит к спадению альвеол и снижению растяжимости ткани легких. Возникает деформация легочной ткани, раскрытие внутрилегочных артериовенозных шунтирующих сосудов, в легочных сосудах начинает преобладать не прошедшая газообмен необогащенная кислородом кровь. Нарушение газообмена из-за интерстициального отека, проникновения жидкости в альвеолы, уменьшения числа вентилируемых альвеол, внутрилегочного сосудистого шунтирования ведет к развитию гипоксемии. В условиях гипоксемии происходит ингибирование активаторов плазминогена (урокиназы) с угнетением фибринолиза.

Прогрессирующая секреция эндотелина приводит к спазму легочных сосудов, активации тромбоцитов и внутрисосудистому тромбообразованию. Этот процесс усиливается из-за угнетения фибринолиза и приводит к нарушениям микроциркуляции. Гипоксемия и нарушения микроциркуляции ведут к гипоксии пораженных органов, накоплению продуктов метаболизма, эндотоксинов, молекул малой и средней молекулярной массы, что усиливает образование провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли, интерлейкина-1, интерлейкина-6, интерлейкина-8) и миграцию мононуклеаров.

Под влиянием активации ММП, высвобождающихся при повреждении инфицированных клеток в межклеточную среду, усиливается повреждение капиллярного барьера, миграция в очаг поражения нейтрофилов, макрофагов, моноцитов, Т-киллеров, что приводит к активации иммунных механизмов тканевого повреждения и разрушению тканевого матрикса. В поврежденные альвеолы и интерстиций начинает проникать проколлаген, что способствует появлению гиалиновых мембран на внутренней поверхности альвеол, уплотнению интерстициальных структур легких, и в еще большей степени нарушает газообменную функцию легких. Нейтрофильная инфильтрация в очагах повреждения сменяется лимфоцитарной, что приводит к иммунной стимуляции пролиферации фибробластов, накоплению в легких фибрина, ремоделированию легочной ткани с последующим развитием интерстициального и интраальвеолярного фиброза.

Нарастающая вследствие дыхательной недостаточности гипоксемия и гипоксия тканей в сочетании с прямым вирусным поражением клеток почек, поджелудочной железы, сердца, мозга стимулирует нарастание полиорганной недостаточности, являющейся признаком крайне тяжелого течения болезни, приводящего к развитию критического состояния и смерти. При наличии сопутствующей хронической патологии формируется синдром взаимного отягощения (коморбидности), ухудшающий состояние пациента. Продолжающийся «цитокиновый шторм» будет способствовать поддержанию системной воспалительной реакции, что неизбежно приведет к истощению резервов эндокринной регуляции, подавлению иммунитета, присоединению оппортунистических инфекций, развитию сепсиса и эндотоксического шока [36].

Гипоксемия, как стартовый механизм развития полиорганной недостаточности, определяет целесообразность использования на данном этапе заболевания координационных соединений цинка, механизм действия которых связан с повышением сродства гемоглобина к кислороду. Перспективное направление, связанное с назначением таких препаратов, может способствовать недопущению гибели инфицированной клетки.

Терапия на этапе развития осложнений вирусной пневмонии на фоне COVID-19, обусловленной «цитокиновым штормом», в целом должна быть максимально интенсифицирована, её приоритетным направлением является назначение препаратов, ограничивающих гиперактивность провоспалительных цитокинов. К антицитокиновым препаратам относят рекомбинантные аналоги эндогенных рецепторных антагонистов к цитокинам и терапевтические моноклональные антитела. В частности, Министерством здравоохранения Российской Федерации одобрено применение при COVID-19 блокаторов ИЛ-6 – препаратов тоцилизумаба, сарилумаба и олокизумаба, являющихся моноклональными антителами к ИЛ-6, ингибиторов ИЛ-1β (например, канакинумаба), а также ингибиторов JAK-киназ - общего сигнального пути для многих цитокинов (руксолитиниба фосфат, барицитиниб или тофацитиниб). Дополнительно к ним, при необходимости, могут применяться также секукинумаб (антиИЛ-17А), рекомендованный, например, Протоколом лечения госпитализированных больных с COVID-19 Медицинского научно-образовательного центра Московского государственного университета [37].

В комплексной терапии вирусной пневмонии для уменьшения воспалительных реакций также могут применяться синтетические ингибиторные пептиды – аналоги периферических энкефалинов и блокаторы активности Т-лимфоцитов. В борьбе с интерстициальным отеком могут быть эффективны ингибиторы ММП, единственным разрешенным в настоящее время к применению представителем которых является доксициклин. К средствам, ограничивающим клеточные иммунные реакции, относятся аминохинолины, связывающие свободные радикалы, и глюкокортикоиды, которые также участвуют в нарушении работы факторов инициации тканевого повреждения. Так, на основании промежуточных результатов проходящего в настоящее время в Великобритании обширного клинического исследования RECOVERY (исследование в режиме монотерапии эффективности и безопасности лопинавира-ритонавира, низкодозового применения дексаметазона, гидроксихлорохина, азитромицина, тоцилизумаба и гипериммунной донорской плазмы у 11 000 пациентов с COVID-19), Министерство здравоохранения Великобритании рекомендовало применение дексаметазона в лечении ОРДС у больных тяжелой формой COVID-19 [38]. Глюкокортикоиды также способны угнетать гипериммунные реакции и усиливать продукцию сурфактанта. Патологические реакции, вызванные высвобождением гистамина из тучных клеток слизистых оболочек дыхательных путей и мезенхимальной ткани легких, устраняются препаратами из группы H1-гистаминоблокаторов.

Для коррекции провоспалительных реакций могут оказаться эффективными блокаторы рецепторов брадикинина, которые способны блокировать нарушения, вызванные высвобождением брадикинина макрофагами, эпителиоцитами и эндотелиоцитами при их повреждении, тем самым снижая интерстициальный отек легких. Однако лечение препаратами этой группы рассматривается исключительно как теоретическое направление, поскольку в настоящее время они в России не выпускаются, и их апробация не доступна.

В случае развития тяжелой дыхательной недостаточности, обусловленной ОРДС, требуется проведение комплекса неотложных мероприятий, включающих оксигенотерапию, искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) и эктракорпоральную мембранную оксигенацию (ЭКМО). Перспективными средствами фармакологической коррекции гипоксемии, ОРДС и полиорганной недостаточности представляются перфтораны, обладающие реологическими, гемодинамическими, диуретическими, мембраностабилизирующими, кардиопротекторными и сорбционными свойствами [39, 40].

В отдельное направление патогенетической терапии коронавирусной инфекции следует выделить устранение эндотелиальной дисфункции, индуцированной как прямым действием SARS-CoV-2, так и опосредованным оксидативным стрессом. Эндотелиальная дисфункция – это ключевое звено в патогенезе различных заболеваний [41]. В настоящее время доказана роль дисфункции эндотелия в развитии атеросклероза, артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, сахарного диабета, хронической обструктивной болезни легких, болезней мочевыделительной системы, воспалительных заболеваний кишечника и многих других патологических состояний [42, 43]. При развитии осложнений, вызванных COVID-19, патогенез развития последующих нарушений также можно рассмотреть с позиции участия в каскаде патологических реакций эндотелиальной дисфункции [44], от характера и выраженности которой во многом зависят течение и исход заболевания. В формировании этапов эндотелиальной дисфункции при новой коронавирусной инфекции [41] можно выделить четыре фазы: I - фаза начала вирусной пневмонии; II - фаза генерализации легочного повреждения коронавирусом; III - фаза развернутой дыхательной и сосудистой недостаточности; IV - фаза нарастающей токсемии.

Основная причина формирования первой фазы – гиперцитокинемия. При генерализованном повреждении вирусом легочной ткани (альвеолоцитов I и II типа, легочных макрофагов) происходит резкая активация альвеолярных макрофагов и нейтрофилов, экспрессия провоспалительных цитокинов (интерлейкина-1, интерлейкина-2, интерлейкина-6, интерлейкина-10, фактора некроза опухоли), а также активация синтеза простагландинов и лейкотриенов, приводящая к повышению активности гиалуронидазы. Гиалуронидаза, в свою очередь, начинает расщеплять межуточное вещество легочного интерстиция и снижает прочность альвеолярно-капиллярного барьера. Под влиянием провоспалительных цитокинов и простагландинов происходит гиперэкспрессия селектинов, молекул адгезии (ICAM-1, VCAM-1), которые, участвуя во взаимодействии с соответствующими лигандами лейкоцитов, обеспечивают их адгезию к эндотелию сосудов и альвеолярному эпителию. Одновременно с этим происходит снижение экспрессии эндотелиальной NO-синтазы, что приводит к снижению генерации оксида азота и связанной с ним вазодилятирующей, антикоагулянтной и противовоспалительной функции эндотелия. Повышение адгезивности эндотелия и неконтролируемая адгезия лейкоцитов имеют большое значение в патогенезе локальной воспалительной реакции при формировании ОРДС, а в более поздние сроки – повреждений почек, развитии периферических васкулитов и капилляротоксикоза.

Фаза генерализации легочного повреждения новым коронавирусом связана с прямым повреждением клеток эндотелия циркулирующим в крови SARS-CoV-2 – на поверхности эндотелиальных клеток есть несколько типов «ворот» для коронавируса. Наиболее значим этот фактор при формировании эндотелиальной дисфункции в легочных сосудах, клубочковом аппарате почек, коронарных и мозговых сосудах. Поврежденные эндотелиоциты легочных сосудов производят большое количество эндотелина, формируется локальный спазм сосудов микроциркуляторного русла легких, повышается легочное артериальное давление [45]. Жидкость из сосудистого русла проникает в интерстициальное пространство, развивается интерстициальный отек, затрудняющий транспорт газов через альвеолярно-капиллярный барьер. Далее резко снижается газообменная функция, усиливается гипоксемия, развивается дыхательный ацидоз, в крови накапливается углекислый газ, вызывающий гиперстимуляцию дыхательного и вегетативных центров ствола мозга. На этом фоне прогрессирует дыхательная недостаточность. В почках более значимым является генерация сосудосуживающих простагландинов H2, что приводит к нарушению клубочкового кровотока и снижению экскреционных и резорбтивных процессов в дистальных отделах нефрона.

На третьей фазе (фаза развернутой дыхательной и сосудистой недостаточности) неблагоприятные влияния на эндотелий оказывают редукция кровотока, ацидоз, гипоксемия и циркуляторная гипоксия. Нарушения функции эндотелия носят, в основном, компенсаторный характер и направлены на улучшение микроциркуляции, устранение повышенного тонуса и/или спазма регионарных сосудов. Однако при этом может усиливаться секреция вазодилатирующих факторов (оксида азота, эндотелиального релаксирующего фактора, эндотелиального деполяризующего фактора) и прокоагулянтов, особенно ингибитора тканевого активатора плазминогена и фактора Виллебранда. Угнетение фибринолиза и активация каскада свертывания поддерживает длительное существование внутрисосудистых микротромбов, что является важным элементом патогенеза синдрома полиорганной недостаточности.

В фазе нарастающей токсемии повреждение эндотелия связано с эндотоксикозом, вызванным нарушениями капиллярного барьера кишечника и резорбцией кишечных и микробных токсинов, нарушением детоксикационной функции печени (в особенности – детоксикации аммиака в цикле синтеза мочевины), а также нарушением выведения шлаков обмена почками в результате начала формирования острой почечной недостаточности. Под влиянием эндотоксинов происходит ослабление трофики и энергетического обеспечения клеток эндотелия, их способности поддерживать отрицательный заряд на своей поверхности, поддерживать гемореологический и коагуляционный баланс. Повышается экспрессия фактора активации тромбоцитов, фибронектина. В результате формируются условия для внутриорганных тромботических повреждений, нарушении микроциркуляции, угнетения функции страдающих при этом органов. В активированных тромбоцитах происходит усиленное образование и высвобождение из гранул тромбоцитарного фактора роста, являющегося митогеном фибробластов, в результате чего усиливается образование проколлагена и коллагена, гиалиновых мембран в легких, вслед за тем активируются и поддерживаются процессы фиброзной трансформации легочной ткани. Фазы влияния эндотелиальной дисфункции на формирование патологических процессов при новой коронавирусной инфекции схематично изображены на рис. 3.

К настоящему времени известен широкий спектр групп лекарственных средств, устраняющих проявления эндотелиальной дисфункции [42]. Кроме препаратов, блокирующих цитокиновую активацию эндотелиальной дисфункции, доказана эффективность блокаторов эндотелиновых рецепторов, активаторов рецепторов релаксина-2, синтетических аналогов простагландинов и полисульфатированных соединений гликозамингликанов, в число которых входят сулодексид, фракционированные и нефракционированные гепарины, способные восстанавливать отрицательные заряды на поверхности эндотелия. Для улучшения микроциркуляции важно использовать производные аденозина (дипиридамол), метилксантинов и никотиновой кислоты. Вполне обоснована фармакотерапия эндотелиальной дисфункции ангиопротекторами, механизм действия которых связан с подавлением оксидативного стресса непосредственно в сосудистой стенке и торможением развития в ней воспалительных процессов. При тяжелых осложнениях, обусловленных развитием острого инфаркта миокарда, тромбоэмболии легочной артерии, ишемического инсульта, тромбоза сосудов сетчатки или почечных артерий рекомендовано использовать активаторы фибринолиза, но с обязательным учетом противопоказаний, предписанных стандартными протоколами проведения фибринолитической терапии.

В процессе восстановления эндотелиальной дисфункции целесообразно применять эссенциальные фосфолипиды [46], в механизме действия которых выделяют прямые мембранные эффекты (увеличение эластичности и текучести мембраны, уменьшение плотности фосфолипидных структур, восстановление проницаемости мембран, активация фосфолипидзависимых ферментов и транспортных белков), ведущие к уменьшению повреждения эндотелиоцитов, поддержанию в них обменных процессов, повышению секреторного (эндокринно-регулирующего) потенциала. Дополнительным компонентом, позволяющим рассматривать препараты этой группы необходимыми к назначению последствий коронавирусной инфекции, нужно рассматривать способность фосфолипидов ингибировать процессы перекисного окисления липидов, снижения концентрации простагландинов, уменьшения активации ретикулоэндотелиоцитов и продукции ими коллагена. Этап реконвалесценции в целом предусматривает широкий спектр реабилитационных мероприятий, включающих в себя не только фармакологическую поддержку, но и применение современных физиотерапевтических методов. От возможностей этого этапа лечения во многом зависит эффективность восстановления пациентов, перенесших COVID-19, поэтому система реабилитации при новой коронавирусной инфекции, безусловно, должна постоянно совершенствоваться.

 Заключение

Таким образом, постоянный мониторинг поступающей информации о механизмах развития патологических процессов, обусловленных воздействием на организм коронавируса из семейства SARS-CoV-2 с последующей его репликацией, позволил описать наиболее вероятную цепь событий от момента попадания вируса в организм человека до развития ОРДС, полиорганной недостаточности и эндотоксикоза. Представленные материалы не предусматривали описания физических методов лечения вирусной пневмонии, не претендуют на исчерпывающий характер и должны уточняться и корректироваться специалистами (патофизиологами, патоморфологами, инфекционистами, иммунологами, пульмонологами, анестезиологами-реаниматологами и др.), в том числе по мере дальнейшего поступления клинических и лабораторно-инструментальных данных обследования пациентов с COVID-19. Тем не менее, представленный аналитический обзор предопределяет главные принципы в лечении COVID-19. К ним относятся комплексный подход с фармакологическим воздействием на основные звенья патогенеза в зависимости от стадии и тяжести заболевания и персонификация терапии, базирующаяся на всесторонней оценке исходного состояния здоровья пациента, заразившегося коронавирусом SARS-CoV-2, и учитывающая наличие хронических экзогенных и эндогенных факторов повышения риска развития осложнений.