Глобальная пандемия COVID-19, вызванная коронавирусом SARS-CoV-2, стала вызовом для всего человечества, но в первую очередь, для ученых и врачей, перед которыми стоит задача поиска возможных способов профилактики заболеваемости, эффективного лечения и реабилитации больных с минимизацией осложнений и смертности.
Одна из многочисленных особенностей COVID-19 — выраженная неспецифичность наблюдаемых патологических процессов и развивающихся поражений как органов и тканей, так и функциональных систем регуляции. В то же время развитие эндотелиальной дисфункции можно выделить как фактор, в значительной степени объединяющий различные нарушения. Формируется мнение, что поражение эндотелия сосудов — краеугольный камень дисфункции органов при тяжелом течении инфекции SARS-CoV-2 [1].
У больных, умерших от дыхательной недостаточности, связанной с COVID-19, гистологическим паттерном в периферическом легком является диффузное альвеолярное повреждение с периваскулярной инфильтрацией Т-клетками. Легкие этих пациентов имеют отличительные сосудистые особенности: серьезные эндотелиальные повреждения, связанные с внутриклеточным присутствием вируса и фрагментов разрушенных клеточных мембран. В результате гистологического анализа легочных сосудов у пациентов с COVID-19 обнаружен распространенный тромбоз с микроангиопатией. Альвеолярные капиллярные микротромбы наблюдаются в 9 раз чаще у пациентов с COVID-19, чем у пациентов с гриппом (p < 0,001). Все это свидетельствует о развитии тяжелой эндотелиальной дисфункции [2].

Эндотелиальная дисфункция (ЭнД) — сложный многогранный процесс, характерный для патофизиологии сердечно-сосудистых, обменных и иммунных нарушений — является серьезной проблемой современной клинической практики, даже если не рассматривать ее в контексте COVID-19 [3], поэтому в условиях развития вирусной инфекции, изучение возможности предотвращения этой патологии имеет особое, первостепенное значение.
Эндотелий — сердечно-сосудистый эндокринный орган, осуществляющий связь в критических ситуациях между кровью и тканями [4]. Он выполняет роль барьера между кровью и сосудистой стенкой, обеспечивая адаптацию к меняющимся условиям среды с локальной регуляцией сосудистого тонуса, защитой целостности сосудистой стенки и др. В норме клетки эндотелия (при изменении скорости кровотока, воздействии медиаторов или нейрогормонов) реагируют усилением синтеза веществ, вызывающих расслабление гладкомышечных клеток сосудистой стенки оксида азота (NO), других факторов релаксации; предупреждением тромбообразования (блокирование агрегации тромбоцитов, окисления липопротеидов низкой плотности, экспрессии молекул адгезии, «прилипания» моноцитов и тромбоцитов к стенке сосуда, продукции эндотелина и т. д.). При воздействии повреждающего фактора включаются компенсаторные механизмы; при длительном действии повреждающих факторов (гипоксии, интоксикации, воспалении, гемодинамической перегрузке и т. д.) компенсаторные реакции истощаются, что приводит к развитию патологического процесса. Дисбаланс синтезируемых клетками эндотелия биологически активных веществ с потенциально защитным действием (NO, эндотелиальный фактор гиперполяризации, простагландины) и веществ с повреждающим организм действием (эндотелин-1, тромбоксан А2, супероксид-анион и др.) рассматривают как дисфункцию эндотелия [5].
Все эти и нормальные, и патологические молекулярные механизмы адаптационной реакции эндотелия на обычные или на чрезмерные влияния обусловлены особенностями генотипа. К настоящему времени известно более 1500 генов, для которых установлена ассоциация с мультифакториальными заболеваниями человека

В результате изучения генома человека в ходе проектов the Human Genome Project, Hap Map project, The 1000 Genomes projects, The SNP Consortium обнаружены мутации и однонуклеотидные полиморфизмы (single nucleotide polymorphism, SNP) в генах, кодирующих белковые молекулы регуляторных систем организма, доказаны или опровергнуты их ассоциации с различной патологией [6–9].
Так, в общедоступных базах данных наследственных заболеваний OMIM [10] и базе однонуклеотидных полиморфизмов имеется более 3,5 млн SNP-маркеров [11].
В одном из исследований значимости полиморфизма различных кандидатных генов для развития сердечно- сосудистых заболеваний (ССЗ) выделено 105 генов с высокой достоверностью их вклада в патофизиологию ССЗ [12]. Особенное внимание уделяется изучению генов, определяющих свойства эндотелия, его роль в развитии локального вазоспазма/вазодилатации, гемостаза, воспаления, атеросклероза, ангиогенеза и др. [13–14].

Еще задолго до пандемии COVID-19 значимые индивидуальные особенности течения критических состояний инициировали проведение анализа результатов гено-фенотипических обследований пациентов реаниматологических отделений [15–19]. В этих исследованиях представлена генодиагностика при коморбидных состояниях человека, определены SNP- маркеры, ассоциированные с повышенным риском внебольничной и нозокомиальной пневмонии, риском острого развития респираторного дистресс-синдрома, тромботических осложнений ССЗ. По данным анализа выявленных полиморфных вариантов генов, продукты которых определяют особенности регуляции: гемостаза, ренин-ангиотензиновой системы, иммунной системы (индивидуального ответа на инфекционные возбудители и выработку цитокинов), метаболизма лекарственных препаратов — обоснован отбор пациентов с риском развития жизнеугрожающих состояний, которым необходимы нестандартные подходы ведения в критических ситуациях.

Такой персонифицированный подход востребован и на различных этапах восстановительного лечения, в частности, применяют генотипирование пациентов, находящихся на кардио- и нейрореабилитации с использованием различных панелей (наборов SNP) [20–25]. В клинической практике использование молекулярных маркеров индивидуальной предрасположенности к разным механизмам развития ССЗ (важнейшим среди которых является дисфункция эндотелия) актуально как для прогноза внезапной смерти пациента или развития катастрофических полиорганных осложнений, так и для выбора наиболее эффективных лечебных воздействий: фармакотерапии и нелекарственных методов [26–27], в том числе лазерной терапии.

При использовании лазерной терапии были отмечены разные ответы у пациентов с различным фенотипом — в частности, при преобладании реакций симпатической нервной системы, положительные эффекты применения низкоинтенсивной лазерной терапии (НИЛИ) были более выраженными, чем у больных с преобладанием парасимпатических реакций [28]. Такая разная реакция сосудов обусловлена особенностями функции эндотелия, которая генетически детерминирована взаимосвязанной работой регуляторных генных сетей [26–27] и требует дальнейшего изучения и сопоставления особенностей гено- и фенотипа и индивидуальных реакций пациента при применении различных лечебных методик.

Сопутствующие заболевания могут синергически активировать патофизиологические пути. Так, воспаление активирует сосудистую патологию через провоспалительные цитокины, эндотелин-1 и оксид азота, что способствует длительному повреждению жирных кислот, белков, ДНК и митохондрий. Дисфункциональный энергетический метаболизм (нарушение производства митохондриальной АТФ, образование амилоида-β), развитие эндотелиальной дисфункции и нарушение гематоэнцефалического барьера приводят к снижению мозгового кровотока и хронической церебральной гипоперфузии с дефицитом кислорода и питательных веществ, метаболическими и синаптическими нарушениями, нейродегенерации, атрофии серого и белого вещества, когнитивной дисфункции и развитию болезни Альцгеймера [29]. Выявление и оценка всего комплекса патогенетических механизмов развития воспаления являются основой целенаправленного терапевтического воздействия для восстановления сниженного церебрального кровотока и гипометаболизма.

Молекулярно-клеточные и физиологические механизмы регуляции сосудистого гомеостаза

Основными проявлениями ЭнД являются нарушение биодоступности оксида азота (NO), основного вазодилататора, через подавление эндотелиальной NO-синтазы (NOS) и снижение вследствие этого синтеза NO [30]. В физиологических условиях между вазоконстрикторами, секретируемыми эндотелием, и вазодилататорами существует равновесие, нарушение которого приводит к локальному спазму и повышению сосудистого тонуса. В итоге происходит постепенное истощение компенсаторной способности эндотелия, приводящее к нарушению достаточно сложной регуляции естественных механизмов расширения и сужения сосудистого русла [13]. Эндотелий играет ключевую роль в поддержании сосудистого гомеостаза посредством выделения биологически активных веществ (:tab_1), но также восприимчив к воздействию внешних регуляторов [31–33]:
– тучных клеток, высвобождающих гепарин и гистамин;
– тромбоцитов, содержащих факторы роста эндотелия сосудов и факторы свертывания крови, и др.;
– гормонов и нейропептидов (адреналина, ацетилхолина, гистамина, брадикинина и др.).

Пути медикаментозной коррекции эндотелиальной дисфункции, несмотря на известные механизмы регуляции (см. табл. 1), требуют дальнейшего всестороннего изучения и оценки в силу невысокой эффективности и наличия негативных побочных эффектов [3]. В качестве одного из вариантов нормализации функционального состояния эндотелия рассматривают физиотерапевтические процедуры [34].

Первичный и вторичные механизмы биомодулирующего действия низкоинтенсивного лазерного излучения (БД НИЛИ)

Согласно современным представлениям, хорошо согласующимся с практикой клинического применения лазерной терапии (первичным механизмом БД НИЛИ является термодинамический запуск Са²⁺- зависимых процессов). После поглощения различными внутриклеточными компонентами энергии фотонов (лазерного света) происходит активация внутриклеточного депо кальция, высвобождение ионов Са²⁺ с повышением концентрации в виде двух волн с полупериодами 100 и 300 с и последующим развитием каскада ответных реакций на всех уровнях, от клеток до организма в целом: активация работы митохондрий, клеточного метаболизма и пролиферации, нормализация работы иммунной и сосудистой систем, включение в процесс вегетативной и центральной нервной системы и др. (рис. 1) [35–37].
Универсальность и высокая эффективность лазерной терапии — уникального физиотерапевтического метода — объясняются воздействием на клеточном уровне, с максимальной частотой электромагнитных волн оптического диапазона и когерентностью (монохроматичностью) лазерного света.

Влияние НИЛИ на факторы регуляции сосудистого гомеостаза и иммунитет

О том, что практически все перечисленные выше регуляторы (см. табл. 1) в той или иной степени связаны с изменением концентрации Са²⁺, хорошо известно, приведем лишь несколько обзоров [38–39].
С точки зрения темы исследования нас в первую очередь должен интересовать оксид азота, синтез и высвобождение которого является Са²⁺-зависимым [40], поэтому неудивительно, что множество исследований подтверждают способность НИЛИ стимулировать высвобождение NO, обеспечивая тем самым регуляцию сосудистого гомеостаза [41–47].
Более того, есть исследования, в которых авторы продемонстрировали непосредственную связь повышения внутриклеточной концентрации Са²⁺ с интенсивностью высвобождения NO и последующей вазодилатацией [48–50].
Нормализация эндотелиальной системы у детей, больных бронхиальной астмой, подтверждена изменением различных показателей плазмы крови, в том числе эндотелина-1 и оксида азота [51–52]. Способность НИЛИ эффективно стимулировать высвобождение PGE₂ была доказана как в экспериментальных [53–55], так и в клинических работах [56–58].
Курсовое применение и наружной лазерной терапии импульсным инфракрасным НИЛИ, и внутривенного лазерного освечивания крови (ВЛОК) у больных артериальной гипертензией способствует улучшению ряда биохимических, гемореологических и гормональных показателей (С-пептид, инсулин, ангиотензин, брадикинин, альдостерон, кортизол) не менее чем на 6 месяцев [59–61].
Многими авторами показана роль калликреиновой системы в гемососудистой регуляции и возможности ее коррекции через освечивание крови лазерным красным (длина волны 635 нм) и/или некогерентным ультрафиолетовым (УФ) светом [62–65].

Известное противовоспалительное действие НИЛИ активнее всего используют в современной лазерной терапии. Многочисленными исследованиями показано, что воздействие НИЛИ способно активировать фагоциты (которые поглощают чужеродные частицы бактерий, вирусов, погибающих клеток) и синтез цитокинов, в том числе интерферонов (IFN), играющих ключевую роль в первой линии защиты от вирусов и возникновении адаптивного иммунитета. IFNα и IFNβ, которые выделяют лимфоциты, макрофаги, фибробласты и некоторые эпителиальные клетки, стимулируют активность макрофагов и естественных киллеров (ЕК). IFNγ, который выделяют Т-клетки и ЕК, регулирует иммунный ответ, обладает антивирусным и противоопухолевым эффектами. Кроме того, НИЛИ улучшает микро- и макроциркуляцию, повышая насыщение поврежденных тканей кислородом и их трофическое обеспечение за счет усиления метаболизма и пролиферации, инициирует развитие восстановительных процессов. Эти свойства НИЛИ позволяют эффективно бороться с вирусной инфекцией и ее последствиями, в качестве средства профилактики и лечебного фактора, предотвращая развитие фиброза легких [37].

Методы лазерной терапии

Если говорить о применении лазерной терапии при COVID-19, то наружное или внутривенное лазерное освечивание крови (НЛОК или ВЛОК) проводят на иммунокомпетентные органы и местно, в проекцию очага поражения [66]. Такой подход, сочетающий системное и местное воздействия НИЛИ, показал себя в клинической практике с самой лучшей стороны [66–69]. Для коррекции функций эндотелия чаще всего используют «классический» вариант: длина волны 635 нм, мощность на выходе световода 2–3 мВт, экспозиция 10–20 мин [70–76], но в последнее время все чаще применяют комбинированный вариант методики с подключением лазерного УФ- освечивания крови (ЛУФОК) [77–79]. Специалистам также хорошо известно, насколько эффективно сочетать и/или комбинировать лазерную терапию с другими физиотерапевтическими методами, что подтверждено и при лечении COVID-19 [80–82].

Профилактика заболевания коронавирусом и лечение больных с использованием НИЛИ

Контактировавшим с заболевшими или прибывшим из районов с неблагополучной эпидемиологической ситуацией показано проведение 2–3 профилактических процедур.
Лечение больных проводят в условиях стационара, курс составляет 10–12 ежедневных процедур лазерной терапии.
Разработано два варианта методик НИЛИ: использование только неинвазивных методик (наружное освечивание); более эффективный комбинированный вариант ВЛОК.

Методика 1 для профилактики

Перед началом процедуры необходимо снять защитную крышку и установить специальную насадку постоянного магнитного поля (ПМП), которая обязательно должна быть подвергнута предварительной химической стерилизации (дезинфекции).
Зоны — точки воздействия указаны на рис. 2А и рис. 2Б; тип излучающей головки и экспозиция представлены в табл. 2 и на рис. 2В; параметры лазерного света — в табл. 3.

Методика 1 для лечения

Перед началом процедуры необходимо снять защитную крышку и установить специальную насадку ПМП, которая обязательно должна быть подвергнута предварительной химической стерилизации (дезинфекции).
Зоны — точки воздействия указаны на рис. 2А и рис. 2Б, тип излучающей головки и экспозиция — в табл. 4. Параметры лазерного света — в табл. 5.

Комбинированная методика 2

Комбинированная методика: наружное освечивание на зоны 6–8 (см. рис. 2.); тип излучающей головки и экспозиция — см. табл. 4; параметры лазерного света — см. табл. 5. Затем ВЛОК-525 + ЛУФОК (табл. 6; рис. 3).
В Центральной клинической больнице восстановительного лечения ФМБА России проводили восстановительное лечение 31 пациента с пневмонией, вызванной вирусом SARS-СoV2, и коморбидными состояниями (ССЗ, метаболическим синдромом, сахарным диабетом 2-го типа, ХОБЛ и др.). Степень поражения легочной ткани варьировала от 25 до 92%. Применяли обе представленные выше методики лазерной терапии, которые хорошо себя зарекомендовали в лечении больных с тяжелыми формами поражения легких при COVID-19.
Все пациенты субъективно отмечали улучшение общего самочувствия, облегчение болей в груди при кашле, улучшение отхождения мокроты, уменьшение одышки. Кроме этого, у всех пациентов нами было отмечено: улучшение сатурации по данным пульсоксиметрии в среднем c 93 до 97%; стабилизация функции внешнего дыхания с увеличением жизненного объема легких и положительная динамика при повторной компьютерной томографии легких. Важно, что в процессе реабилитации этих пациентов происходила нормализация психоэмоционального статуса, уменьшение астенических и тревожно-депрессивных состояний (по данным госпитальной шкалы депрессии Бека и тесту МИЛ (многостороннего исследования личности).
Применение лазерной терапии больных COVID-19 впервые в ЦКБВЛ ФМБА России упомянуто в качестве примера представленных выше перспективных немедикаментозных методов лечения пациентов. Клинические данные — по мере накопления опыта, будут освещены более широко и подробно, с проведением статистического анализа результатов, доказательными выводами эффективности применения метода и персонализированных подходов в комплексном лечении и профилактике осложнений.

Заключение

Представленный обзор литературы демонстрирует возможности лазерной терапии для устранения эндотелиальной дисфункции. Отмечен положительный опыт применения лазерной терапии в комплексном лечении и реабилитации больных атипичной пневмонией, вызванной различными коронавирусами и новой коронавирусной инфекцией SARS СoV2.
Показано, что НИЛИ является абсолютно безопасным, высокоэффективным, простым и недорогим методом профилактики, лечения и реабилитации как хронической неинфекционной сердечно-сосудистой и легочной патологии, так и заболеваний, вызванных вирусной инфекцией, в том числе COVID-19.
Для персонализированного подхода к восстановительному лечению больных, перенесших COVID-19, необходим поиск информативных биомаркеров генетической предрасположенности к дисфункции эндотелия, нарушениям гемостаза, с оценкой индивидуальных особенностей врожденного иммунитета и адаптивного иммунного ответа на инфекцию, риска развития гиперреакции, цитокинового шторма, полиорганной недостаточности, проявления отдаленных осложнений у конкретного пациента. Определение вклада этих индивидуальных (наследственных и средовых) факторов, учет их взаимных влияний для разработки алгоритмов клинического применения результатов таких комплексных обследований — являются необходимой информацией для индивидуального прогноза, профилактики (первичной и вторичной), таргетного лечения, в частности, с помощью НИЛИ.