ОБЗОР

Антенатальная и ранняя постнатальная этиологическая верификация актуальных врожденных вирусных инфекций

В. В. Васильев1,4, А. А. Гринева1, Н. В. Рогозина1,3, Р. А. Иванова1,2, Г. М. Ушакова1
Информация об авторах

1 Детский научно-клинический центр инфекционных болезней Федеральное медико-биологическое агентство, Cанкт-Петербург, Россия

2 Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени И. П. Павлова, Cанкт-Петербург, Россия

3 Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, Cанкт-Петербург, Россия

4 Северо-западный государственный медицинский университет имени И. И. Мечникова, Cанкт-Петербург, Россия

Для корреспонденции: Александра Александровна Гринева
ул. Профессора Попова, д. 9. г. Санкт-Петербург, 197022; moc.liamg@avenirg.a.a

Информация о статье

Вклад авторов: В. В. Васильев — концепция, окончательное редактирование; А. А. Гринева, В. В. Васильев, Р. А. Иванова, Г. М. Ушакова — анализ исходных материалов, написание текста; А. А. Гринева — редактирование статьи.

Статья получена: 26.08.2021 Статья принята к печати: 12.09.2021 Опубликовано online: 25.09.2021
|

Врожденные вирусные инфекции (ВВИ) патологии, сопровождающиеся высокой летальностью, нередко инвалидизацией, наносящие огромный социальноэкономический ущерб обществу [14]. По МКБ-10 ВВИ классифицируют в классе XVI «Отдельные состояния, возникающие в перинатальном периоде», Р35 [5].

Исторически среди ВВИ наиболее известна краснуха, классические проявления которой у новорожденных описал австралийский офтальмолог Н. Грегг [6]. Создание эффективной вакцины и обеспечение ее доступности привели в настоящее время к тому, что диагноз «врожденная краснуха» (синдром врожденной краснухи) ставят крайне редко, а в развитых странах он практически не встречается. В Российской Федерации (РФ) за период с 2008 по 2020 г. зарегистрировано 7 случаев синдрома врожденной краснухи [7].

В последние десятилетия растет доля ВВИ, вызываемых другими вирусами, прежде всего вирусами семейства герпеса. Известно, что представители практически всех типов могут передаваться от матери плоду, однако частота такой передачи и последствия для плода не одинаковы, и в отношении части типов изучены недостаточно. В настоящее время считается, что самой распространенной ВВИ является цитомегаловирусная инфекция [8]. В отношении частоты поражений плода другими вирусами этого семейства имеющиеся данные нередко существенно различаются, что, вероятно, обусловлено применением различных методов исследований и разнородными группами обследуемых лиц [915].

Внедрение современных методов диагностики инфекций (иммуноферментный, иммунохемилюминесцентный анализы, иммуноцито- и гистохимические, молекулярногенетические методы) закономерно привело к пониманию того, что, помимо вирусных инфекций, входящих в классический TORCH-комплекс (краснуха, цитомегаловирус, вирус простого герпеса человека 1-го и 2-го типов), поражение плода могут вызывать и другие вирусы, в частности, парвовирус В19V, энтеровирусы и ряд других [16].

Следует отметить, что в доступных официальных данных по заболеваемости инфекционными заболеваниями в масштабах РФ [7] отсутствуют сведения о регистрации неонатальной ветряной оспы, врожденной энтеровирусной, парвовирусной инфекций.

В отношении врожденных инфекций своевременная этиологическая диагностика имеет решающее значение, так как она определяет как тактику ведения беременности, так и возможности этиотропной терапии. При этом именно диагностика в антенатальном периоде наиболее актуальна в связи с тем, что ее проведение в неонатальном периоде приводит к бесконтрольному развитию инфекционного процесса у плода и ухудшает исходы врожденного заболевания [1518].

Законодательно [19] в РФ определено, что с 1 января 2022 г. клинические рекомендации, разрабатываемые и принимаемые в соответствии с нормативным документом Минздрава [20], становятся документами, во многом определяющими спектр и порядок выполнения лечебнодиагностических мероприятий в России. В свете того, что в настоящее время ведется активная работа по подготовке и утверждению рекомендаций по значительному количеству нозологических форм заболеваний, включая и некоторые врожденные инфекции, авторы сочли необходимым представить в обзоре современные подходы к антенатальной и неонатальной этиологической верификации некоторых актуальных ВВИ (герпетическая инфекция 1-го и 2-го типов, цитомегаловирусная инфекция, парвовирусная B19V-инфекция).

В обзор включены действующие зарубежные клинические рекомендации и международные консенсусы профессиональных сообществ, а также основные, по мнению авторов, публикации обзорного характера, систематические обзоры и метаанализы. Поиск информации проведен в англо- и русскоязычных базах данных (MEDLINE, PubMed, Scopus, Web of science, Cochrane Library, eLIBRARY и др.), глубина поиска 15 лет (приведены ссылки на более ранние исследования, имеющие фундаментальное значение).

В обзор не включены клинические рекомендации и консенсусы, касающиеся перинатальных аспектов ВИЧ-инфекции, вирусных гепатитов и других вирусных инфекций, диагностические подходы к которым изложены в Санитарных правилах и нормах [20]; публикации, касающиеся перинатальных аспектов тех ВВИ, в отношении которых рекомендации носят временный или ненормативный характер  (COVID-19-инфекция и инфекция, вызванная вирусом Зика), а также обосновывающие выбор методов и средств, включенных в рекомендации (это сделано разработчиками самих клинических рекомендаций и консенсусов).

Общие подходы к антенатальной этиологической диагностике ВВИ

Антенатальная этиологическая диагностика условно может быть разделена на два этапа. Первый этап, или «скрининг», основан на выявлении признаков вероятной врожденной инфекции неинвазивными методами (в данном контексте методами, не нарушающими целостность амниотической оболочки). На этом этапе используют лабораторные исследования биологических жидкостей беременной (главным образом кровь, мочу, слюну) для выявления в них либо генетического материала микроорганизмов и их антигенов, либо маркеров иммунного ответа (специфичные антитела, определение авидности антител), а также методы визуализации (чаще всего УЗИ плода в разных модификациях). Вирусологический метод (культивирование вирусов на культурах клеток с последующей идентификацией) на практике применяют редко из-за трудоемкости и длительности [21]. На данном этапе можно высказать обоснованное мнение о наличии того или иного инфекционного заболевания у матери и оценить состояние плода, но невозможно ответить на вопрос о наличии врожденного инфекционного заболевания у плода.

Второй этап антенатальной диагностики («экспертный») имеет целью доказать или опровергнуть наличие у плода определенного инфекционного заболевания, т. е. необходимо сформулировать нозологический диагноз с указанием этиологии, что является решающим в тактике дальнейшего ведения беременности и родов. На этом этапе выполняют инвазивные процедуры с целью получения биологических образцов плода (амнио-, кордоцентез) и их исследование на наличие генетического материала микроорганизмов, выделение культуры возбудителя и т. д. (в данной публикации не рассмотрен вопрос ценности биопсии ворсин хориона для диагностики ВВИ).

Амнио- и кордоцентез имеют ограничения не только по срокам беременности для их проведения, но и по ориентировочной давности инфекционного процесса у беременной, что сужает их диагностическую ценность с точки зрения длительности развития заболевания плода (если произошла передача возбудителя). Поэтому в современной антенатальной диагностике чрезвычайно большое значение придается именно этапу скрининга, его постоянному совершенствованию.

Диагностика врожденной инфекции, вызванной вирусом простого герпеса 1-го и 2-го типов

Генитальный герпес является одной из наиболее распространенных инфекций, передающихся половым путем и чаще всего обусловлен вирусом простого герпеса 2-го типа (до 85%) [9, 11, 22]. Заражение плода происходит, в основном, при контакте новорожденного с вирусом при прохождении по родовым путям [2330].

Вирус простого герпеса 2-го типа (ВПГ-2) распространяется в основном половым путем, заражение чаще всего происходит в возрасте 20–30 лет. По оценкам ВОЗ, в мире 13% населения в возрасте 15–49 лет имеют эту инфекцию [9]. Распространенность ВПГ-2 среди беременных варьирует; в работах обзорного характера оценивается как 20–30%, при этом примерно 10% серонегативных женщин по ВПГ-2 живут с серопозитивным партнером и, следовательно, подвержены риску заражения генитальным герпесом во время беременности [23, 24, 30, 31]. Среди дискордантных пар женщины, серонегативные (не имеющие антител) к антигенам вируса простого герпеса 1-го типа (ВПГ-1), имеют вероятность сероконверсии 3,7%, в то время как для женщин, серопозитивных по антителам к антигенам ВПГ-1, риск сероконверсии в отношении ВПГ-2 оценивается в 1,7% [23, 24, 30, 31].

Риск врожденной инфекции определяют время первичного заражения по отношению к зачатию и наличие или отсутствие реактивации инфекции во время беременности. Принято считать, что риск передачи инфекции при первичном заражении матери во время беременности достигает 50%, при реактивации он около 4% [9].

Передача ВПГ происходит как внутриутробно, так и в интра- и постнатальном периодах. Считается, что в 75–85% плод инфицируется непосредственно перед родами после разрыва околоплодных оболочек или во время родов при прохождении через инфицированные родовые пути; доля внутриутробного инфицирования составляет 5–8% случаев неонатального герпеса [2428, 30, 31]. Риск неонатальной инфекции колеблется от 30 до 50% для инфекций ВПГ, которые начинаются на поздних сроках беременности (последний триместр), тогда как инфицирование на ранних сроках беременности сопряжено с риском около 1% [11, 24, 25, 29].

Антенатальная диагностика врожденной инфекции, вызванной ВПГ-1 и ВПГ-2

Скрининговое обследование беременных на определение антител к вирусу простого герпеса в крови во время беременности проводить не рекомендуется вне зависимости от наличия или отсутствия симптомов ВПГинфекции в анамнезе [2528, 30].

Обследование беременных рекомендовано при первичной ВПГ-2-инфекции в первых двух триместрах беременности. В этом случае следует определить IgM, IgG к ВПГ-2 в динамике с интервалом 2–4 недели для выявления сероконверсии, а также проводить последовательные молекулярно-генетические тесты (полимеразную цепную реакцию, или ПЦР) для определения ДНК ВПГ-2 из генитальных выделений беременной, начиная с 32-й недели беременности для определения тактики родоразрешения и решения вопроса о назначении противовирусной терапии. Если первичная ВПГ-2 развивается в течение последних 4–6 недель гестации, риск вертикальной передачи и инфицирования новорожденного высок (41%). В таком случае рекомендуется рассмотреть возможность родов путем кесарева сечения и назначения этиотропной терапии матери и новорожденному [26, 28, 29].

По мнению авторов данной статьи, облигатная этиотропная терапия препаратами прямого противовирусного действия (ацикловир) при герпетической инфекции на поздних сроках беременности позволяет избежать трансабдоминальных инвазивных процедур с целью диагностики или исключения поражения плода, что рекомендовано при некоторых других инфекционных заболеваниях (см. далее).

Диагностика врожденной инфекции, вызванной ВПГ-1 и ВПГ-2 в неонатальном периоде

Клиническая картина неонатального герпеса весьма разнообразна и не патогномонична, что в ряде случаев затрудняет диагностику. Основными проявлениями, позволяющими предполагать наличие герпетической инфекции у детей в возрасте до 6 недель жизни, являются наличие высыпаний в виде пузырьков на коже и слизистой, сепсис-подобное заболевание, плеоцитоз ликвора, судороги, очаговая неврологическая симптоматика, респираторный дистресс-синдром, эпизоды апноэ, прогрессирующий пневмонит, тромбоцитопения, конъюнктивит, картина гепатита или печеночной недостаточности,  повышение трансаминаз, лучевые признаки поражения головного мозга [28, 29].

В этих ситуациях основной метод этиологической верификации в современных условиях выявление генетического материала вируса с помощью ПЦР. Для исследования следует взять мазки со слизистых полости рта, носоглотки, конъюнктивы и прямой кишки (так называемые «поверхностные культуры»), при наличии поражения ЦНС ликвор, при генерализованных формах заболевания дополнительно кровь, а при наличии элементов сыпи мазки-отпечатки содержимого везикул. Хотя цитопатическое действие ВПГ проявляется в течение первых 5 суток культивирования, и вирусологический метод позволяет типировать штамм вируса, это исследование является трудоемким, дорогостоящим и в рутинной практике малоприменимым [2932].

Диагностика врожденной цитомегаловирусной инфекции

Наибольший риск инфицирования плода цитомегаловирусом (ЦМВ) и развитие тяжелых форм заболевания отмечены в тех случаях, когда беременная переносит первичную ЦМВинфекцию (ЦМВИ) (до 30% беременных серонегативны). Частота первичной ЦМВИ у женщин во время беременности достигает 1% [33, 34].

Антенатальная диагностика ЦМВИ

Острую ЦМВИ у беременной сложно заподозрить изза редкости манифестных форм и неспецифичности симптомов (острое респираторное заболевание с минимальными катаральными явлениями, полилимфаденит, гепато- и спленомегалия). Ультразвуковые признаки вероятного поражения плода тоже не специфичны (таблица).

В настоящее время рутинное определение специфических IgM и IgG, авидности последних (в сыворотке крови количественными методами) и вирусной нагрузки (ПЦР) не рекомендуется [3538]. Применение этих методов оправдано только для женщин групп риска: возраст до 25 лет, имеющих признаки острого респираторного заболевания до 20-й недели гестации, повторнородящих и имеющих организованных детей, работающих в детских образовательных учреждениях (т. е. имеющих высокий риск заражения) [3538].

При наличии лабораторных и клинико-инструментальных признаков первичной (реактивации латентной, суперинфекции) ЦМВИ показано исследование амниотической жидкости, полученной при амниоцентезе (выполняется не ранее 6-й недели от предполагаемого времени начала заболевания и не ранее 20-й недели гестации), методом ПЦР. Кордоцентез не рекомендован, так как, по мнению ряда авторов, не имеет преимуществ перед амниоцентезом для диагностики врожденной ЦМВИ [3638, 41].

При отсутствии возможности выполнения амниоцентеза (или информированном отказе от его проведения) беременной, а также в случае отсутствия при первичном ультразвуковом исследовании (УЗИ) плода признаков врожденной ЦМВИ выполняют повторные УЗИ плода в режиме скрининга каждые 2–3 недели [3638, 41].

Выявление в ходе УЗ-мониторинга плода признаков прогрессирования врожденной ЦМВИ может быть показанием для искусственного прерывания беременности по медицинским показаниям [35, 36, 38].

Постнатальная диагностика цитомегаловирусной инфекции

Показания к лабораторно-инструментальному обследованию для исключения/верификации врожденной ЦМВИ у новорожденных следующие: наличие у ребенка клинических признаков врожденной инфекции безотносительно к возможной этиологии (в том числе лейкопения, тромбоцитопения, повышение печеночных трансаминаз, прямого билирубина); отрицательный аудиотест; документированная первичная ЦМВИ у матери во время беременности независимо от наличия или отсутствия клинических проявлений заболевания у ребенка; субфебрилитет, гриппоподобное заболевание у матери в первые 20 недель гестации; угрозы преждевременных родов; недоношенность, задержка внутриутробного развития; выявление в последе генетического материала возбудителя методом ПЦР; признаки внутриутробной инфекции, выявленные при лучевых исследованиях [36, 38, 39].

Метод выбора для этиологической верификации заболевания при подозрении на врожденную ЦМВИ у новорожденных определение ДНК цитомегаловируса с помощью ПЦР в слюне, моче, крови в первые 3 недели жизни. Оптимальным является исследование слюны (может быть выполнен буккальный соскоб) и мочи, в меньшей степени крови [36, 38, 4144]. Ликвор исследуют только при поражении ЦНС и выполнении люмбальной пункции молекулярно-генетическим методом с определением ДНК ЦМВ. Исследование сыворотки крови новорожденного одновременно количественно на IgM и IgG к антигенам ЦМВ более доступно, но менее информативно: специфичные IgM в первые дни жизни должны свидетельствовать о первичной инфекции, но они не всегда выявляются при врожденной ЦМВИ, и встречаются ложноположительные результаты [45]. Специфичные IgG у новорожденного нередко присутствуют в высоком титре, однако концентрация трансплацентарно переданных антител уменьшается уже в течение первых трех недель жизни [36, 38, 45, 46].

Диагностика врожденной парвовирусной B19V-инфекции

Парвовирусная B19V-инфекция (ПВИ) во время беременности увеличивает риск потери плода, самопроизвольного аборта и мертворождения. Риск развития неблагоприятных исходов беременности достигает 10%. При инфицировании женщины во время беременности заражение плода происходит в 24–51% случаев [49, 50].

В большинстве случаев инфицирования парвовирусом во время беременности плод не страдает, однако инфекция может привести к развитию неиммунной водянки плода вследствие формирования тяжелой анемии, застойной сердечной недостаточности и миокардита, что при несвоевременной диагностике и терапии приводит к перинатальным потерям. Наиболее критичным для воздействия парвовируса В19V (ПВВ19) на плод является период между 11-й и 23-й неделями внутриутробного развития. Частота внутриутробной гибели плода при инфицировании до 20-й недели гестации составляет около 17%, а в более поздние сроки около 6%. Однако инфекция в третьем триместре в 7,5% случаев может приводить к внутриутробной гибели плода без признаков неиммунной водянки и анемии [5154].

Антенатальная диагностика ПВИ

Около 40% женщин детородного возраста остаются серонегативными в отношении парвовируса, а следовательно, восприимчивы к инфекции. Примерно 50% беременных переносят инфекцию бессимптомно, у них нет классической сыпи по типу инфекционной эритемы, наблюдаемой у детей. У взрослых чаще, чем у детей, проявляются атипичные симптомы, такие как суставные артралгии.

Обследование на ПВИ не регламентировано ни в одной стране мира и носит только рекомендательный характер. Стоит отметить, что обследование на ПВИ, так же, как и обследование на ЦМВИ, не рекомендовано профессиональными сообществами в качестве исследований для всех без исключения беременных. Показанием к обследованию беременной на ПВВ19 являются только выявление неиммунного отека плода или его гибель [49, 51].

В качестве лабораторного скрининга используют метод иммуноферментного анализа с определением специфичных иммуноглобулинов IgM, IgG в сыворотке крови беременной. Хотя наличие IgG подтверждает факт перенесенной ранее инфекции, любой не отрицательный ответ на IgM (положительный или сомнительный IgM) потребует в последующем обязательного проведения молекулярно-генетического тестирования с определением ДНК ПВВ19 в крови женщины и консультации инфекциониста [5154].

В случае подтверждения острой ПВИ у матери, по данным лабораторного обследования (IgM к ПВВ19 положительные, наличие ДНК ПВВ19 в крови), в дальнейшем показано постоянное наблюдение за состоянием плода каждые 1–2 недели в течение 12 недель посредством УЗ-мониторинга с обязательным определением максимальной систолической скорости в средней мозговой артерии (допплерометрия) для своевременного выявления анемии и водянки плода [55]. В случае выявления УЗ-признаков неиммунной водянки беременная должна быть госпитализирована в специализированное учреждение родовспоможения для проведения амнио- или кордоцентеза (после 18–20 недели). В случае подозрения на тяжелую анемию плода по данным допплерометрии предпочтение отдается кордоцентезу [51, 56].

Постнатальная диагностика парвовирусной B19V-инфекции

Показания к лабораторно-инструментальному обследованию для исключения или верификации врожденной ПВИ у новорожденных практически идентичны показаниям к обследованию на другие ВВИ, например ЦМВИ. Диагностические подходы также схожи: основной метод этиологической верификации молекулярно-генетический (ПЦР), в качестве субстрата используют цельную кровь или ее дериваты [51, 56, 57]. Другие лабораторные и инструментальные исследования выполняют по клиническим показаниям.

Заключение

Перечень врожденных инфекций далеко не ограничен составными частями TORCH-комплекса, сегодня известно более 50 микроорганизмов, способных вызывать поражение плода.

Антенатальная (в сочетании с неонатальной) верификация этиологии инфекций наиболее важный инструмент для определения тактики ведения беременности и родов, прогноза перспектив развития плода и новорожденного. В настоящее время точная верификация возбудителя у плода подразумевает инвазивные вмешательства, что в определенной степени ограничивает их применение.

Развитие научных исследований в области врожденных инфекций идет, в том числе, и по пути изучения возможностей применения не только качественных методов определения наличия тех или иных маркеров инфекционного процесса, но и количественных методик, что находит свое отражение, например, в предложениях по оптимизации обследования ВИЧ-позитивных беременных на ЦМВИ [58, 59]. Возможно, в недалеком будущем подобные подходы получат более широкое распространение, особенно для ситуаций, связанных с микст-инфекциями.

КОММЕНТАРИИ (0)