Врожденные вирусные инфекции (ВВИ) — патологии, сопровождающиеся высокой летальностью, нередко инвалидизацией, наносящие огромный социальноэкономический ущерб обществу [1–4]. По МКБ-10 ВВИ классифицируют в классе XVI «Отдельные состояния, возникающие в перинатальном периоде», Р35 [5].

Исторически среди ВВИ наиболее известна краснуха, классические проявления которой у новорожденных описал австралийский офтальмолог Н. Грегг [6]. Создание эффективной вакцины и обеспечение ее доступности привели в настоящее время к тому, что диагноз «врожденная краснуха» (синдром врожденной краснухи) ставят крайне редко, а в развитых странах он практически не встречается. В Российской Федерации (РФ) за период с 2008 по 2020 г. зарегистрировано 7 случаев синдрома врожденной краснухи [7].

В последние десятилетия растет доля ВВИ, вызываемых другими вирусами, прежде всего — вирусами семейства герпеса. Известно, что представители практически всех типов могут передаваться от матери плоду, однако частота такой передачи и последствия для плода не одинаковы, и в отношении части типов изучены недостаточно. В настоящее время считается, что самой распространенной ВВИ является цитомегаловирусная инфекция [8]. В отношении частоты поражений плода другими вирусами этого семейства имеющиеся данные нередко существенно различаются, что, вероятно, обусловлено применением различных методов исследований и разнородными группами обследуемых лиц [9–15].

Внедрение современных методов диагностики инфекций (иммуноферментный, иммунохемилюминесцентный анализы, иммуноцито- и гистохимические, молекулярногенетические методы) закономерно привело к пониманию того, что, помимо вирусных инфекций, входящих в классический TORCH-комплекс (краснуха, цитомегаловирус, вирус простого герпеса человека 1-го и 2-го типов), поражение плода могут вызывать и другие вирусы, в частности, парвовирус В19V, энтеровирусы и ряд других [16].

Следует отметить, что в доступных официальных данных по заболеваемости инфекционными заболеваниями в масштабах РФ [7] отсутствуют сведения о регистрации неонатальной ветряной оспы, врожденной энтеровирусной, парвовирусной инфекций.

В отношении врожденных инфекций своевременная этиологическая диагностика имеет решающее значение, так как она определяет как тактику ведения беременности, так и возможности этиотропной терапии. При этом именно диагностика в антенатальном периоде наиболее актуальна в связи с тем, что ее проведение в неонатальном периоде приводит к бесконтрольному развитию инфекционного процесса у плода и ухудшает исходы врожденного заболевания [15–18].

Законодательно [19] в РФ определено, что с 1 января 2022 г. клинические рекомендации, разрабатываемые и принимаемые в соответствии с нормативным документом Минздрава [20], становятся документами, во многом определяющими спектр и порядок выполнения лечебнодиагностических мероприятий в России. В свете того, что в настоящее время ведется активная работа по подготовке и утверждению рекомендаций по значительному количеству нозологических форм заболеваний, включая и некоторые врожденные инфекции, авторы сочли необходимым представить в обзоре современные подходы к антенатальной и неонатальной этиологической верификации некоторых актуальных ВВИ (герпетическая инфекция 1-го и 2-го типов, цитомегаловирусная инфекция, парвовирусная B19V-инфекция).

В обзор включены действующие зарубежные клинические рекомендации и международные консенсусы профессиональных сообществ, а также основные, по мнению авторов, публикации обзорного характера, систематические обзоры и метаанализы. Поиск информации проведен в англо- и русскоязычных базах данных (MEDLINE, PubMed, Scopus, Web of science, Cochrane Library, eLIBRARY и др.), глубина поиска 15 лет (приведены ссылки на более ранние исследования, имеющие фундаментальное значение).

В обзор не включены клинические рекомендации и консенсусы, касающиеся перинатальных аспектов ВИЧ-инфекции, вирусных гепатитов и других вирусных инфекций, диагностические подходы к которым изложены в Санитарных правилах и нормах [20]; публикации, касающиеся перинатальных аспектов тех ВВИ, в отношении которых рекомендации носят временный или ненормативный характер  (COVID-19-инфекция и инфекция, вызванная вирусом Зика), а также обосновывающие выбор методов и средств, включенных в рекомендации (это сделано разработчиками самих клинических рекомендаций и консенсусов).

Общие подходы к антенатальной этиологической диагностике ВВИ

Антенатальная этиологическая диагностика условно может быть разделена на два этапа. Первый этап, или «скрининг», основан на выявлении признаков вероятной врожденной инфекции неинвазивными методами (в данном контексте — методами, не нарушающими целостность амниотической оболочки). На этом этапе используют лабораторные исследования биологических жидкостей беременной (главным образом — кровь, мочу, слюну) для выявления в них либо генетического материала микроорганизмов и их антигенов, либо маркеров иммунного ответа (специфичные антитела, определение авидности антител), а также методы визуализации (чаще всего — УЗИ плода в разных модификациях). Вирусологический метод (культивирование вирусов на культурах клеток с последующей идентификацией) на практике применяют редко из-за трудоемкости и длительности [21]. На данном этапе можно высказать обоснованное мнение о наличии того или иного инфекционного заболевания у матери и оценить состояние плода, но невозможно ответить на вопрос о наличии врожденного инфекционного заболевания у плода.

Второй этап антенатальной диагностики («экспертный») имеет целью доказать или опровергнуть наличие у плода определенного инфекционного заболевания, т. е. необходимо сформулировать нозологический диагноз с указанием этиологии, что является решающим в тактике дальнейшего ведения беременности и родов. На этом этапе выполняют инвазивные процедуры с целью получения биологических образцов плода (амнио-, кордоцентез) и их исследование на наличие генетического материала микроорганизмов, выделение культуры возбудителя и т. д. (в данной публикации не рассмотрен вопрос ценности биопсии ворсин хориона для диагностики ВВИ).

Амнио- и кордоцентез имеют ограничения не только по срокам беременности для их проведения, но и по ориентировочной давности инфекционного процесса у беременной, что сужает их диагностическую ценность с точки зрения длительности развития заболевания плода (если произошла передача возбудителя). Поэтому в современной антенатальной диагностике чрезвычайно большое значение придается именно этапу скрининга, его постоянному совершенствованию.

Диагностика врожденной инфекции, вызванной вирусом простого герпеса 1-го и 2-го типов

Генитальный герпес является одной из наиболее распространенных инфекций, передающихся половым путем и чаще всего обусловлен вирусом простого герпеса 2-го типа (до 85%) [9, 11, 22]. Заражение плода происходит, в основном, при контакте новорожденного с вирусом при прохождении по родовым путям [23–30].

Вирус простого герпеса 2-го типа (ВПГ-2) распространяется в основном половым путем, заражение чаще всего происходит в возрасте 20–30 лет. По оценкам ВОЗ, в мире 13% населения в возрасте 15–49 лет имеют эту инфекцию [9]. Распространенность ВПГ-2 среди беременных варьирует; в работах обзорного характера оценивается как 20–30%, при этом примерно 10% серонегативных женщин по ВПГ-2 живут с серопозитивным партнером и, следовательно, подвержены риску заражения генитальным герпесом во время беременности [23, 24, 30, 31]. Среди дискордантных пар женщины, серонегативные (не имеющие антител) к антигенам вируса простого герпеса 1-го типа (ВПГ-1), имеют вероятность сероконверсии 3,7%, в то время как для женщин, серопозитивных по антителам к антигенам ВПГ-1, риск сероконверсии в отношении ВПГ-2 оценивается в 1,7% [23, 24, 30, 31].

Риск врожденной инфекции определяют время первичного заражения по отношению к зачатию и наличие или отсутствие реактивации инфекции во время беременности. Принято считать, что риск передачи инфекции при первичном заражении матери во время беременности достигает 50%, при реактивации он около 4% [9].

Передача ВПГ происходит как внутриутробно, так и в интра- и постнатальном периодах. Считается, что в 75–85% плод инфицируется непосредственно перед родами после разрыва околоплодных оболочек или во время родов при прохождении через инфицированные родовые пути; доля внутриутробного инфицирования составляет 5–8% случаев неонатального герпеса [24–28, 30, 31]. Риск неонатальной инфекции колеблется от 30 до 50% для инфекций ВПГ, которые начинаются на поздних сроках беременности (последний триместр), тогда как инфицирование на ранних сроках беременности сопряжено с риском около 1% [11, 24, 25, 29].

Антенатальная диагностика врожденной инфекции, вызванной ВПГ-1 и ВПГ-2

Скрининговое обследование беременных на определение антител к вирусу простого герпеса в крови во время беременности проводить не рекомендуется вне зависимости от наличия или отсутствия симптомов ВПГинфекции в анамнезе [25–28, 30].

Обследование беременных рекомендовано при первичной ВПГ-2-инфекции в первых двух триместрах беременности. В этом случае следует определить IgM, IgG к ВПГ-2 в динамике с интервалом 2–4 недели для выявления сероконверсии, а также проводить последовательные молекулярно-генетические тесты (полимеразную цепную реакцию, или ПЦР) для определения ДНК ВПГ-2 из генитальных выделений беременной, начиная с 32-й недели беременности для определения тактики родоразрешения и решения вопроса о назначении противовирусной терапии. Если первичная ВПГ-2 развивается в течение последних 4–6 недель гестации, риск вертикальной передачи и инфицирования новорожденного высок (41%). В таком случае рекомендуется рассмотреть возможность родов путем кесарева сечения и назначения этиотропной терапии матери и новорожденному [26, 28, 29].

По мнению авторов данной статьи, облигатная этиотропная терапия препаратами прямого противовирусного действия (ацикловир) при герпетической инфекции на поздних сроках беременности позволяет избежать трансабдоминальных инвазивных процедур с целью диагностики или исключения поражения плода, что рекомендовано при некоторых других инфекционных заболеваниях (см. далее).

Диагностика врожденной инфекции, вызванной ВПГ-1 и ВПГ-2 в неонатальном периоде

Клиническая картина неонатального герпеса весьма разнообразна и не патогномонична, что в ряде случаев затрудняет диагностику. Основными проявлениями, позволяющими предполагать наличие герпетической инфекции у детей в возрасте до 6 недель жизни, являются наличие высыпаний в виде пузырьков на коже и слизистой, сепсис-подобное заболевание, плеоцитоз ликвора, судороги, очаговая неврологическая симптоматика, респираторный дистресс-синдром, эпизоды апноэ, прогрессирующий пневмонит, тромбоцитопения, конъюнктивит, картина гепатита или печеночной недостаточности,  повышение трансаминаз, лучевые признаки поражения головного мозга [28, 29].

В этих ситуациях основной метод этиологической верификации в современных условиях — выявление генетического материала вируса с помощью ПЦР. Для исследования следует взять мазки со слизистых полости рта, носоглотки, конъюнктивы и прямой кишки (так называемые «поверхностные культуры»), при наличии поражения ЦНС — ликвор, при генерализованных формах заболевания — дополнительно кровь, а при наличии элементов сыпи — мазки-отпечатки содержимого везикул. Хотя цитопатическое действие ВПГ проявляется в течение первых 5 суток культивирования, и вирусологический метод позволяет типировать штамм вируса, это исследование является трудоемким, дорогостоящим и в рутинной практике малоприменимым [29–32].

Диагностика врожденной цитомегаловирусной инфекции

Наибольший риск инфицирования плода цитомегаловирусом (ЦМВ) и развитие тяжелых форм заболевания отмечены в тех случаях, когда беременная переносит первичную ЦМВинфекцию (ЦМВИ) (до 30% беременных серонегативны). Частота первичной ЦМВИ у женщин во время беременности достигает 1% [33, 34].

Антенатальная диагностика ЦМВИ

Острую ЦМВИ у беременной сложно заподозрить изза редкости манифестных форм и неспецифичности симптомов (острое респираторное заболевание с минимальными катаральными явлениями, полилимфаденит, гепато- и спленомегалия). Ультразвуковые признаки вероятного поражения плода тоже не специфичны (таблица).

В настоящее время рутинное определение специфических IgM и IgG, авидности последних (в сыворотке крови количественными методами) и вирусной нагрузки (ПЦР) не рекомендуется [35–38]. Применение этих методов оправдано только для женщин групп риска: возраст до 25 лет, имеющих признаки острого респираторного заболевания до 20-й недели гестации, повторнородящих и имеющих организованных детей, работающих в детских образовательных учреждениях (т. е. имеющих высокий риск заражения) [35–38].

При наличии лабораторных и клинико-инструментальных признаков первичной (реактивации латентной, суперинфекции) ЦМВИ показано исследование амниотической жидкости, полученной при амниоцентезе (выполняется не ранее 6-й недели от предполагаемого времени начала заболевания и не ранее 20-й недели гестации), методом ПЦР. Кордоцентез не рекомендован, так как, по мнению ряда авторов, не имеет преимуществ перед амниоцентезом для диагностики врожденной ЦМВИ [36–38, 41].

При отсутствии возможности выполнения амниоцентеза (или информированном отказе от его проведения) беременной, а также в случае отсутствия при первичном ультразвуковом исследовании (УЗИ) плода признаков врожденной ЦМВИ выполняют повторные УЗИ плода в режиме скрининга каждые 2–3 недели [36–38, 41].

Выявление в ходе УЗ-мониторинга плода признаков прогрессирования врожденной ЦМВИ может быть показанием для искусственного прерывания беременности по медицинским показаниям [35, 36, 38].

Постнатальная диагностика цитомегаловирусной инфекции

Показания к лабораторно-инструментальному обследованию для исключения/верификации врожденной ЦМВИ у новорожденных следующие: наличие у ребенка клинических признаков врожденной инфекции безотносительно к возможной этиологии (в том числе лейкопения, тромбоцитопения, повышение печеночных трансаминаз, прямого билирубина); отрицательный аудиотест; документированная первичная ЦМВИ у матери во время беременности независимо от наличия или отсутствия клинических проявлений заболевания у ребенка; субфебрилитет, гриппоподобное заболевание у матери в первые 20 недель гестации; угрозы преждевременных родов; недоношенность, задержка внутриутробного развития; выявление в последе генетического материала возбудителя методом ПЦР; признаки внутриутробной инфекции, выявленные при лучевых исследованиях [36, 38, 39].

Метод выбора для этиологической верификации заболевания при подозрении на врожденную ЦМВИ у новорожденных — определение ДНК цитомегаловируса с помощью ПЦР в слюне, моче, крови в первые 3 недели жизни. Оптимальным является исследование слюны (может быть выполнен буккальный соскоб) и мочи, в меньшей степени — крови [36, 38, 41–44]. Ликвор исследуют только при поражении ЦНС и выполнении люмбальной пункции молекулярно-генетическим методом с определением ДНК ЦМВ. Исследование сыворотки крови новорожденного одновременно количественно на IgM и IgG к антигенам ЦМВ более доступно, но менее информативно: специфичные IgM в первые дни жизни должны свидетельствовать о первичной инфекции, но они не всегда выявляются при врожденной ЦМВИ, и встречаются ложноположительные результаты [45]. Специфичные IgG у новорожденного нередко присутствуют в высоком титре, однако концентрация трансплацентарно переданных антител уменьшается уже в течение первых трех недель жизни [36, 38, 45, 46].

Диагностика врожденной парвовирусной B19V-инфекции

Парвовирусная B19V-инфекция (ПВИ) во время беременности увеличивает риск потери плода, самопроизвольного аборта и мертворождения. Риск развития неблагоприятных исходов беременности достигает 10%. При инфицировании женщины во время беременности заражение плода происходит в 24–51% случаев [49, 50].

В большинстве случаев инфицирования парвовирусом во время беременности плод не страдает, однако инфекция может привести к развитию неиммунной водянки плода вследствие формирования тяжелой анемии, застойной сердечной недостаточности и миокардита, что при несвоевременной диагностике и терапии приводит к перинатальным потерям. Наиболее критичным для воздействия парвовируса В19V (ПВВ19) на плод является период между 11-й и 23-й неделями внутриутробного развития. Частота внутриутробной гибели плода при инфицировании до 20-й недели гестации составляет около 17%, а в более поздние сроки — около 6%. Однако инфекция в третьем триместре в 7,5% случаев может приводить к внутриутробной гибели плода без признаков неиммунной водянки и анемии [51–54].

Антенатальная диагностика ПВИ

Около 40% женщин детородного возраста остаются серонегативными в отношении парвовируса, а следовательно, восприимчивы к инфекции. Примерно 50% беременных переносят инфекцию бессимптомно, у них нет классической сыпи по типу инфекционной эритемы, наблюдаемой у детей. У взрослых чаще, чем у детей, проявляются атипичные симптомы, такие как суставные артралгии.

Обследование на ПВИ не регламентировано ни в одной стране мира и носит только рекомендательный характер. Стоит отметить, что обследование на ПВИ, так же, как и обследование на ЦМВИ, не рекомендовано профессиональными сообществами в качестве исследований для всех без исключения беременных. Показанием к обследованию беременной на ПВВ19 являются только выявление неиммунного отека плода или его гибель [49, 51].

В качестве лабораторного скрининга используют метод иммуноферментного анализа с определением специфичных иммуноглобулинов IgM, IgG в сыворотке крови беременной. Хотя наличие IgG подтверждает факт перенесенной ранее инфекции, любой не отрицательный ответ на IgM (положительный или сомнительный IgM) потребует в последующем обязательного проведения молекулярно-генетического тестирования с определением ДНК ПВВ19 в крови женщины и консультации инфекциониста [51–54].

В случае подтверждения острой ПВИ у матери, по данным лабораторного обследования (IgM к ПВВ19 положительные, наличие ДНК ПВВ19 в крови), в дальнейшем показано постоянное наблюдение за состоянием плода каждые 1–2 недели в течение 12 недель посредством УЗ-мониторинга с обязательным определением максимальной систолической скорости в средней мозговой артерии (допплерометрия) для своевременного выявления анемии и водянки плода [55]. В случае выявления УЗ-признаков неиммунной водянки беременная должна быть госпитализирована в специализированное учреждение родовспоможения для проведения амнио- или кордоцентеза (после 18–20 недели). В случае подозрения на тяжелую анемию плода по данным допплерометрии предпочтение отдается кордоцентезу [51, 56].

Постнатальная диагностика парвовирусной B19V-инфекции

Показания к лабораторно-инструментальному обследованию для исключения или верификации врожденной ПВИ у новорожденных практически идентичны показаниям к обследованию на другие ВВИ, например ЦМВИ. Диагностические подходы также схожи: основной метод этиологической верификации — молекулярно-генетический (ПЦР), в качестве субстрата используют цельную кровь или ее дериваты [51, 56, 57]. Другие лабораторные и инструментальные исследования выполняют по клиническим показаниям.

Заключение

Перечень врожденных инфекций далеко не ограничен составными частями TORCH-комплекса, сегодня известно более 50 микроорганизмов, способных вызывать поражение плода.

Антенатальная (в сочетании с неонатальной) верификация этиологии инфекций — наиболее важный инструмент для определения тактики ведения беременности и родов, прогноза перспектив развития плода и новорожденного. В настоящее время точная верификация возбудителя у плода подразумевает инвазивные вмешательства, что в определенной степени ограничивает их применение.

Развитие научных исследований в области врожденных инфекций идет, в том числе, и по пути изучения возможностей применения не только качественных методов определения наличия тех или иных маркеров инфекционного процесса, но и количественных методик, что находит свое отражение, например, в предложениях по оптимизации обследования ВИЧ-позитивных беременных на ЦМВИ [58, 59]. Возможно, в недалеком будущем подобные подходы получат более широкое распространение, особенно для ситуаций, связанных с микст-инфекциями.