Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) — хроническое заболевание печени метаболического генеза у лиц с отсутствием экзогенных факторов токсического поражения печени (такого как экзогенный этанол), обусловленное накоплением липидов в составляющих печеночную дольку клеточных элементах, морфологически подтверждаемое стеатозом, стеатогепатитом, фиброзом, циррозом или аденокарциномой.  Диагноз НАЖБП верифицируют при накоплении липидов в виде триглицеридов (ТГ) в количестве более 5–10% массы гепатоцитов или при наличии более 5% печеночных клеток, содержащих депозиты липидов [1].

НАЖБП в настоящее время является самым часто встречающимся хроническим заболеванием печени: у жителей экономически развитых стран мира его выявляют в среднем в 25% случаев [2]. Хотя у большинства пациентов диагностируют умеренный стеатоз, примерно в 20–30% случаев развивается стеатогепатит с прогрессирующим фиброзом, примерно 20% из них в дальнейшем будут иметь цирроз печени с повышенным риском развития гепатоцеллюлярной карциномы [3, 4].

По данным скрининговой программы DIREG-1 по выявлению распространенности НАЖБП, проведенной в 2007 г. и охватывающей 30 750 человек, в Российской Федерации (РФ) диагноз НАЖБП был поставлен 27% обследуемых, из них 80,3% имели стеатоз, 16,8% пацентов — стеатогепатит и 2,9% пациентов — цирроз печени [5]. Заболеваемость НАЖБП в РФ неуклонно растет, и в 2015 г. по результатам исследования DIREG-2 она составила уже 37% [6]. Следует отметить, что у большинства пациентов НАЖБП ассоциируется с сопутствующими метаболическими заболеваниями, такими как ожирение, сахарный диабет 2-го типа (СД2) и/или с дислипидемией [7].

НАЖБП рассматривают как предиктор сердечнососудистых заболеваний (ССЗ). Так, риск ССЗ при НАЖБП выше в 4,12 раза по сравнению с пациентами без НАЖБП, причем у женщин, страдающих НАЖБП, он выше, чем у мужчин [8]. Инсулинорезистентность, дислипидемия и ожирение способствуют формированию неблагоприятного прогноза прогрессирования НАЖБП и развития его внепеченочных осложнений. Известно, что НАЖБП является печеночным проявлением метаболического синдрома. Метаболические факторы риска, такие как избыточное питание, малоподвижный образ жизни и генетическая предрасположенность, ведут к дисфункции висцеральной жировой ткани: повышению синтеза свободных жирных кислот (СЖК), увеличению количества воспалительных цитокинов и снижению адипонектина. Эти изменения способствуют развитию инсулинорезистентности, дислипидемии, тромбофилии и прогрессированию фиброза печени. НАЖБП приводит к системному отложению триглицеридов, в том числе в ткани миокарда, а также к оксидативному стрессу, что вызывает дисметаболические и дисфункциональные расстройства кардиомиоцитов, способствующие развитию предсердных и желудочковых аритмий, коронарных заболеваний и склерозирования аортальных клапанов. Воспалительные реакции и метаболические нарушения ведут к развитию стеатоза, стеатогепатита и фиброза в печени, а также к развитию атеросклеротических и дисметаболических процессов в миокарде, проявляющихся субклиническим атеросклерозом, артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца  (ИБС), аритмиями, инфарктом миокарда, хронической сердечной недостаточностью и смертью пациента [9].

Необходимо отметить, что пациенты с прогрессирующим фиброзом и стеатозом печени (F > 3) имеют самый высокий риск смерти от заболевания печени, а ССЗ проявляются и наиболее распространены у пациентов с НАЖБП уже на ранней стадии заболевания (F < 3) [10–12].

Возможные механизмы, лежащие в основе формирования кардиальных осложнений у пациентов НАЖБП [13], представлены на рисунок.

У пациентов с НАЖБП можно наблюдать выраженное ремоделирование сердца: значительное увеличение размеров камер сердца и толщины их стенок, большую толщину эпикардиального жира и массу миокарда [14]. Фибротические изменения мышцы сердца при ремоделировании миокарда приводят к электрофизиологическим нарушениям и вторичной ишемии. Количество функционирующих кардиомиоцитов снижается, вместе с тем увеличивается содержание адипоцитов.  Жировая ткань представляет собой активный эндокринный орган, синтезирующий и секретирующий большое количество биологически активных веществ, таких как интерлейкин-6, ренин, ангиотензин I и II, фактор некроза опухоли α, резистин, адипонектин, лептин [15– 17]. Липолиз в висцеральной жировой ткани приводит к увеличению секреции СЖК, которые, с одной стороны, становятся субстратом для формирования атерогенных липопротеидов, с другой стороны, потенциируют ИР на уровне печени, снижая проницаемость плазматических мембран для глюкозы [16]. Установлено, что уровень висцерального ожирения и дисфункции жировой ткани у пациентов с НАЖБП достоверно коррелируют с выраженностью синдромов цитолиза и холестаза [18]. Таким образом, увеличение выраженности висцерального ожирения у пациентов с НАЖБП сопровождает нарастание структурно-функциональных нарушений со стороны печени [18]. Следует отметить, что секреция провоспалительных цитокинов из эпикардиальной жировой ткани в общий кровоток усиливает системную провоспалительную реакцию, что в свою очередь еще больше увеличивает степень кардиометаболических нарушений, способствующих отложению эпикардиального жира [19]. Эпикардиальный жир служит источником СЖК, особенно при повышении миокардиальных энергетических потребностей, например, при ишемии [20, 21]. СЖК проникают в миокард из эпикардиального жира и усиливают его стеатоз, что приводит к структурным и функциональным изменениям сердца (увеличению размеров сердца, развитию гипертрофии миокарда левого желудочка, диастолической дисфункции левого желудочка) [22].

Смертность от ССЗ зависит от стадии НАЖБП и других кардиометаболических факторов риска [23]. Как правило, тяжесть фиброза является определяющим фактором развития ССЗ и смертности от них у пациента с НАЖБП. При развитии неалкогольного стеатогепатита смертность увеличивается на 70% и, прежде всего, из-за увеличения смертности от ССЗ [24]. Пациенты со стеатогепатитом, а также пациенты с НАЖБП и сопутствующим СД2 могут быть отнесены к особой группе риска развития ССЗ и сердечно-сосудистых событий.

Показано, что пациенты с НАЖБП имеют более высокий риск развития сердечно-сосудистой патологии, рассчитанной по шкале SCORE, чем в контрольной группе пациентов, не страдающих НАЖБП [25]. Более того, в этом исследовании продемонстрирована взаимосвязь между тяжестью НАЖБП и высоким риском развития неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов. Эти данные согласуются с результатами другой работы, где НАЖБП, диагностированная ультросонаграфически, была тесно связана с нефатальными сердечно-сосудистыми событиями [26].

Артериальная гипертензия — самый частый фактор риска возникновения ССЗ. Согласно оценкам Всемирной организации здравоохранения, 54% всех инсультов и 47% случаев ИБС являются прямым следствием высокого артериального давления [27, 28]. Пациенты с НАЖБП и артериальной гипертензией в популяции составляют 40– 70%. Показано, что НАЖБП тесно связана с повышенным риском развития предгипертензии [29].

Среди участников исследования OPERA (проведенного в Финляндии) у страдающих артериальной гипертензией (АГ) средние значения суточного артериального давления (АД) были выше у пациентов с диагностированным стеатозом печени (30,9% против 24,6%; р = 0,057) [30]. А в группе пациентов с АГ и НАЖБП вариабельность АД была выше по сравнению с пациентами с изолированной АГ [31]. Пациенты с АГ и НАЖБП имеют большую частоту встречаемости высокого 10-летнего риска развития сердечно-сосудистых событий по сравнению с пациентами с изолированной АГ [32].

Системное воспаление, связанное с НАЖБП, может способствовать активации симпатической нервной системы, таким образом вызывая развитие гипертонии. Еще одним механизмом, повышающим артериальное давление, является ИР, приводящая к увеличению свободных жирных кислот и усилению оксидативного стресса [33].

НАЖБП связана с высоким риском коронарного атеросклероза [34, 35], нарушением перфузии миокарда и неблагоприятным исходом после стентирования коронарных артерий из-за высокого риска рестеноза [36, 37]. Эти изменения, прежде всего, ассоциированы с нарушением вазодилатационного ответа, увеличением толщины комплекса интима–медиа коронарных артерий и атеросклеротическим поражением сосудов. По данным метаанализа шести исследований с участием 25 837 пациентов, пациенты с НАЖБП имели значительно более высокий риск клинически выраженной ИБС по сравнению с пациентами без НАЖБП (ДИ 1,04–4,92; р < 0,001) [38]. Также было выявлено, что неалкогольный стеатоз печени является независимым предиктором образования бляшек в коронарных артериях: в исследовании, проведенном с участием 360 пациентов, перенесших инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, отмечены более высокие показатели госпитальной и трехлетней смертности у пациентов с НАЖБП, по сравнению с контрольной группой [39].

Фибрилляция предсердий (ФП) — один из частых видов аритмий, наблюдаемых в клинической практике, и ее распространенность возрастает в течение последних десятилетий из-за старения популяции [40]. Исследование, посвященное изучению влияния НАЖБП на риск развития пароксизмов ФП, показало, что у пациентов, страдающих СД2 и НАЖБП, чаще развиваются эпизоды пароксизмальной мерцательной аритмии или постоянная форма мерцательной аритмии по сравнению с пациентами без НАЖБП [41, 42]. Как известно, в основе патофизиологического механизма формирования ФП лежит нарушение внутрипредсердной проводимости. В исследовании, включавшем пациентов с НАЖБП без сахарного диабета, клинически диагностированной АГ, других ССЗ, выявлено увеличение межпредсердного и межжелудочкового интервала на ЭКГ по сравнению с контрольной группой. Эти нарушения связаны со снижением элекротрофизиологического ресурса миокарда, когда за счет формирования очагов фиброза снижается скорость проведения импульса по кардиомиоцитам, что приводит к развитию нарушения ритма, в том числе высоких градаций риска. Показано, что НАЖБП является независимым предиктором формирования этих электрофизиологических нарушений [43].

Вариабельность сердечного ритма и удлинение интервала QT на стандартной ЭКГ, являющиеся маркерами риска развития желудочковой аритмии, тоже ассоциированы с повышением сердечно-сосудистой смертности [33]. Исследование, включившее пациентов с НАЖБП, страдающих СД2 и не имеющих предшествующих заболеваний сердца, выявило, что тяжесть НАЖБП ассоциируется с увеличением интервала QT независимо от возраста, пола, наличия АГ и СД2. Проведенный в этом исследовании анализ подтвердил связь между тяжестью НАЖБП и вероятностью удлинения интервала QT независимо от кардиометаболических факторов риска [44]. Бесспорно, что влияние НАЖБП на развитие желудочковой аритмии остается малоизученным, однако нельзя отрицать участие патофизиологических механизмов, характерных для НАЖБП, в виде хронического воспаления и инсулинорезистентности, в развитии нарушений электрофизиологической функции миокарда.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) — одно из самых тяжелых и прогностически неблагоприятных осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, кроме того, сложно диагностируемое и требующее особого подхода к лечению и профилактике. Установлено, что НАЖБП приводит к более тяжелому его течению. Одним из проявлений ХСН является диастолическая дисфункция левого желудочка. Выявлено, что НАЖБП ассоциирована с диастолической дисфункцией левого желудочка, независимо от установленных сердечно- сосудистых факторов риска и наличия метаболического синдрома [45, 46]. Многоцентровое исследование, включившее 2713 пациентов с сердечно-сосудистой патологией, продемонстрировало, что у пациентов с НАЖБП было повышено давление наполнения в левом желудочке, увеличен объем левого предсердия, снижена фракция выброса и снижена диастолическая функция, по сравнению с пациентами, не имевшими НАЖБП в анамнезе [47]. Установлена также взаимосвязь между НАЖБП и развитием диастолической дисфункцией левого желудочка у пациентов с СД2 [48, 49].

Более того, показано, что у пациентов с НАЖБП чаще возникает ранняя левожелудочковая диастолическая дисфункция [50]. Диастолическая дисфункция свидетельствует о жесткости миокарда и развитии фиброзных изменений в нем. Эти изменения являются проявлением системного фиброза. Кроме того, в нашем исследовании у пациентов с ХСН и НАЖБП было отмечено, что изменения жесткости сосудистой стенки и нарушения микроциркуляции (выявлены патологические гемодинамические типы микроциркуляции с преобладанием шунтового кровотока, нутритивной недостаточности) коррелировали с изменениями структурно-функционального состояния печени [51].

Заключение

Для НАЖБП характерно прогрессирование от стеатоза (более 5% жировой инфильтрации гепатоцитов) до неалкогольного стеатогепатита (жировая инфильтрация включающая некровоспаление) с исходом в фиброз печени, но и развитие цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Наличие НАЖБП является фактором повышенного риска развития кардиоваскулярной коморбидности, предиктором ССЗ и смертности. У пациентов с НАЖБП необходимо как можно раньше проводить скрининг сердечно-сосудистой патологии и ассоциированных с НАЖБП факторов риска. Своевременное, начатое на стадии стеатоза печени, лечение НАЖБП позволит предупредить не только прогрессирование гепатологического заболевания, но и формирование неблагоприятного кардиоваскулярного прогноза у этой категории пациентов.