Лечение диффузных опухолей ствола мозга (СМ) у детей до настоящего времени остается нерешенной проблемой. Их радикальное удаление невыполнимо в виду анатомической особенности этой области головного мозга (ГМ), наличия в ней жизненно важных центров, отвечающих за процессы жизнедеятельности организма. Чаще всего, по данным аутопсий, опухоли СМ представлены астроцитарными образованиями различной степени дифференцировки и эпендимомами [1]. Эффективных препаратов для лекарственного лечения опухолей СМ у детей также пока не создано [2–6]. Основным методом лечения опухолей СМ является лучевая терапия (ЛТ), при применении которой удается сдержать на какое-то время развитие опухоли и сохранить или улучшить качество жизни ребенка. ЛТ опухолей СМ увеличивает продолжительность жизни и улучшает неврологический статус пациентов [7, 8]. В то же время излечение таких пациентов с помощью ЛТ невозможно, несмотря на имеющееся современное радиотерапевтическое оборудование, различные источники излучения, разработку новых методик планирования и лечения с учетом радиобиологических и молекулярных прогностических факторов [8–12]. Эффект от лечения опухолей СМ у детей временный и непродолжительный, что обусловлено в первую очередь степенью злокачественности образования или агрессивным сценарием его развития. В связи с этим перспективна разработка методов лечения опухолей СМ, связанных с целевым воздействием на генетический аппарат опухоли как таргетной терапией, так и индивидуальными противоопухолевыми вакцинами [13]. Одной из главных причин неуспешного специального противоопухолевого лечения этих опухолей является повторный рост первичной опухоли в области СМ и, крайне редко, метастазирование. Повторная ЛТ остается одним из немногих методов помощи детям с опухолями СМ при продолженном росте опухоли или ее рецидиве [14–16]. На сегодняшний день у детей c диффузными опухолями СМ главной целью лечения является сохранение или улучшение качества жизни и увеличение ее продолжительности, что может быть обеспечено применением самых современных методов ЛТ, включая ПТ [17, 18].

Описание клинического случая

Ниже представлен один из клинических примеров повторной ЛТ диффузной опухоли СМ у ребенка с применением ПТ в Федеральном научно-клиническом центре медицинской радиологии и онкологии ФМБА России (Димитровград, Россия) [19].

Пациент Г., 9 лет. Клинический диагноз: С71.7 диффузная глиома СМ (июль 2019 г.), неверифицированная. В декабре 2020 г. произошел рецидив, в сентябре 2021 г. — стабилизация. Осложнение диагноза: окклюзионная гидроцефалия.

У мальчика в возрасте 9 лет появились головные боли, нарушение походки, косоглазие, рвота в утренние часы. При МРТ ГМ, проведенной 10.07.2019, выявлено диффузное образование СМ размерами 58 × 34 × 40 мм с распространением на правые отделы моста, правую ножку и гемисферу мозжечка (рис. 1).

Пациенту 24.07.2019 выполнено вентрикулоперитонеальное шунтирование (ВПШ).

С 02.08.2019 по 12.09.2019 проведена 3D-конформная ЛТ фотонами диффузной опухоли СМ, разовая очаговая доза (РОД) составила 1,8 Гр, суммарная очаговая доза (СОД) — 54 Гр (рис. 2).

Через два месяца после завершения ЛТ 31.10.2019 при МРТ ГМ опухоль не выявлена, зон накопления контрастного вещества нет (рис. 3).

При ПЭТ/КТ c 11С-метионином ГМ 05.11.19 г. признаков метаболически активной опухоли в структурах ГМ не выявлено.

В течение 15 месяцев проводили динамическое наблюдение пациента. 

В декабре 2020 г. при МРТ ГМ (08.12.2020) и ПЭТ/ КТ c 11С-метионином (11.01.2021) была обнаружена отрицательная динамика: появились диффузные изменения СМ, продолженный рост опухоли — в варолиевом мосту возник очаг повышенного накопления радиофармпрепарата (индекс накопления (ИН) = 2,2) размерами 21 × 15 × 22 мм, который совпадает с изменениями на МРТ (рис. 4).

По заключению врачебного консилиума с учетом диагноза, сроков ранее проведенной ЛТ и рецидива опухоли СМ пациенту назначено проведение повторной ЛТ рецидива опухоли СМ методом ПТ.

С 26.01.2021 по 05.03.2021 в ФНКЦРиО ФМБА России пациенту проведена ПТ области метаболически активного рецидивного роста диффузной опухоли СМ с дозиметрическим планированием по ПЭТ/КТ с 11С-метионином на системе ПТ ProteusPlus 235 (IBA; Бельгия) с использованием методики оптимизированной протонной терапии с модуляцией интенсивности дозы IMPT (Intensity-Modulated Proton Therapy) [17] в режиме ежедневного фракционирования дозы РОД 1,8 Гр, СОД 50,4 Гр на фоне сопроводительной противоотечной терапии кортикостероидами ежедневно с полной регрессией опухоли СМ. Число фракций ПТ — 28, покрытие мишени — D98% = 98% Гр (рис. 5). За время лечения побочных эффектов ПТ отмечено не было.

Пациент выписан домой под наблюдение детским онкологом и профильными специалистами. На протяжении шести месяцев идет динамическое наблюдение пациента. Признаки опухолевого роста и неврологического дефицита с функционирующим ВПШ отсутствуют (сентябрь 2021 г.).

Обсуждение клинического случая

Основной причиной смерти детей от злокачественных новообразований ЦНС являются диффузные внутренние глиомы моста (diffuse intrinsic pontine glioma, или DIPG). Это агрессивные опухоли, которые составляют 75–80% опухолей СМ у детей и до 10% всех опухолей ЦНС у детей [20–22]. Прогноз для детей с DIPG значительно хуже, чем при других опухолях СМ и злокачественных глиомах с учетом их локализации, потому что мост содержит структуры, отвечающие за функции организма, критически важные для поддержания жизни, такие как дыхание, сердцебиение, поддержание артериального давления [22]. Несмотря на многочисленные клинические испытания препаратов химиотерапии (ХТ) и модификаторов биологической реакции, средняя выживаемость у детей с опухолями СМ не превышает одного года с момента постановки диагноза [16, 20–24]. Не существует эффективного лечения для рецидивирующей/прогрессирующей опухоли СМ после ЛТ, а время до смерти после рецидива составляет примерно три месяца [25]. Различные подходы к лечению, включая повторную ЛТ и применение системных агентов, используют без каких-либо стандартов лечения таких пациентов в рефрактерных и повторяющихся условиях. ЛТ является единственным методом лечения, который, как было показано, продлевает выживаемость после установления диагноза рецидивирующей/ прогрессирующей DIPG [26, 27]. С увеличением числа доказательств безопасности такого подхода в лечении опухолей ЦНС у детей, повторную ЛТ все чаще используют в лечении детей с рецидивирующими/прогрессирующими DIPG [28–30].

ЛТ остается важным компонентом комплексного лечения для многих детских опухолей ЦНС, в том числе DIPG. Повторную ЛТ безопасно используют при лечении рецидивирующих эпендимом и медуллобластом с увеличением срока выживаемости и, несмотря на то что было проведено только одно нерандомизированное исследование фазы 2, было показано: это безопасный подход в лечении прогрессирующих DIPG, который может продлить выживаемость [26, 29, 30]. До настоящего времени в практике повторной ЛТ опухолей ЦНС у детей отсутствуют закономерности и стандарты лечения. Большинство радиотерапевтов и детских онкологов рассматривают СОД, равную 20–36 Гр, как лечебную дозу при повторной ЛТ опухолей СМ, однако число сеансов повторной ЛТ, использование системных агентов в комплексе с повторной ЛТ и показаниями или противопоказаниями к проведению таких лечебных опций различаются.

Несколько исследовательских групп провели ретроспективные исследования результатов повторной ЛТ небольших когорт пациентов детского возраста с рецидивирующими/прогрессирующими DIPG.

В MD Anderson онкологическом центре Техасского университета пяти пациентам детского возраста была проведена повторная ЛТ (у одного пациента СОД — 18 Гр, РОД — 1,8 Гр; у четырех пациентов СОД — 20 Гр, РОД — 2 Гр) с одновременной ХТ при второй или последующих прогрессиях DIPG. Пациенты этой когорты перенесли повторную ЛТ с минимальными побочными эффектами (не выше 2 ст. по классификации RTOG). Медиана времени до прогрессирования — 5 месяцев [31].

Итальянская группа исследователей использовала повторную ЛТ вместе с нимотузумабом и винорельбином в испытании фазы 2 для пациентов с впервые установленным диагнозом DIPG; при прогрессировании они применяли повторную ЛТ. У 20 пациентов была отмечена прогрессия опухоли, из которых у 16 — ее локальное прогрессирование. Локальную повторную ЛТ (СОД — 19,8 Гр, РОД — 1,8 Гр) провели 11 пациентам. Из пяти пациентов с диссеминацией опухоли четверым была проведена локальная повторная ЛТ как первичного, так и метастатического опухолевых очагов. Такой подход хорошо переносили пациенты без каких-либо неожиданных побочных эффектов или ухудшения неврологического статуса. Средняя выживаемость после повторной ЛТ составила 6 месяцев (6 недель — 14 месяцев) [32]. 

Ретроспективный обзор европейских исследователей случаев DIPG включал анализ результатов лечения 31 пациента, которые были повторно облучены при первой прогрессии (РОД — 1,8 Гр, СОД — 30 Гр), некоторым пациентам проводили сопутствующую ХТ. Клиническое улучшение было отмечено у 77% пациентов и их состояние после повторной ЛТ не представляло угрозы для жизни. В этом исследовании сообщается о смертельной токсичности комплексной терапии. Средняя выживаемость в этом исследовании составила 6,4 месяца после повторной ЛТ по сравнению с тремя месяцами в историческом контроле, когда не проводили повторную ЛТ при прогрессировании опухоли [15].

Еще один ретроспективный обзор был представлен канадскими коллегами. Повторную ЛТ при прогрессировании опухоли проводили 16 пациентам с DIPG. Локальная повторная ЛТ была проведена 14 пациентам (СОД —21,6–36 Гр). Двум пациентам — ЛТ всего ГМ (СОД — 30,6 Гр) по поводу диссеминации опухоли. Дозы ЛТ в этом исследовании варьировали, средняя СОД — 24 Гр (12–36 Гр). Средняя РОД при повторном облучении DIPG составила 2 Гр (1–9 Гр). Среднее время от момента установления диагноза до прогрессирования — 10,5 месяца (4–37 месяцев). Одному пациенту провели третий курс ЛТ через 6 месяцев после повторной ЛТ (СОД — 21,6 Гр). Еще одному — одновременно системную терапию бевацизумабом; всех остальных пациентов лечили только ЛТ. Семь пациентов прошли системную противоопухолевую терапию после повторной ЛТ различными препаратами, включая темозоломид, вальпроевую кислоту, нимотузумаб, бевацизумаб. Повторную ЛТ хорошо переносили все пациенты, за исключением одного — у него развился некроз моста, прогрессирующий до дисфункции мозжечка с развитием тетрапареза после СОД — 30 Гр и РОД — 3 Гр. Стероиды не применяли у шести пациентов и их прием был прекращен у четырех пациентов в конце повторной ЛТ в этой когорте пациентов. Несмотря на медиану времени наблюдения от момента постановки диагноза, достигающую 19,2 месяца, все пациенты умерли с медианой выживаемости после повторной ЛТ 6,48 месяца (3,8–13,3 месяца) по сравнению с тремя месяцами (3,8–13,9 месяца) в группе исторического контроля из 46 пациентов с прогрессирующей DIPG, которых повторно не облучали (p = 0,0001) [16].

Российские исследователи ретроспективно проанализировали результаты повторной ЛТ 20 детей с разными опухолями СМ в период 2001–2011 гг. Всем им ранее поводили ЛТ опухоли (СОД = 50–55 Гр) и у семи детей — в сочетании с ХТ темозоломидом. Поводом для повторного лечения стало возобновление роста опухоли, подтвержденное клинически и рентгенологически. Интервал между окончанием первичного лечения и началом повторной ЛТ составлял 5–32 месяца, средний интервал — 12 месяцев. Повторную ЛТ сочетали с адъювантной системной терапией: темозоломид — у 10 пациентов и бевацизумаб — у трех. СОД повторной ЛТ составила менее 30 Гр у 10 пациентов, 31–45 Гр — у девяти и 50 Гр — у одного пациента. В процессе лечения состояние пяти пациентов, имевших рентгенологические признаки разрушения опухоли, ухудшилось, лечение было прекращено. Средняя выживаемость составила 3,5 месяца. У всех остальных на МРТ ГМ не было признаков деструкции опухоли и отмечены положительные субъективные эффекты в виде полного или частичного регресса неврологических нарушений. В этой группе 93% выжили 6 месяцев от начала второго курса лечения, 53% — 1 год, 40% — 1,5 года, 20% — 2 года. Один пациент выжил более 5 лет, он прожил 13 лет. В одном случае через 5 месяцев после повторной ЛТ (СОД = 50 Гр) были выявлены симметричные очаги некроза полушарий мозжечка, сочетающиеся со стойким ростом опухоли [2, 3, 8, 14].

Анализ литературы и клинический опыт показали, что в настоящее время полное и стойкое излечение диффузных опухолей СМ у детей невозможно. Максимальный эффект комплексной терапии при использовании современных методик ЛТ и существующих препаратов лекарственной терапии — стабилизация роста опухоли СМ. Несмотря на то что до настоящего времени в практике повторной ЛТ опухолей ЦНС у детей отсутствуют закономерности и стандарты лечения, повторная ЛТ при диффузных опухолях СМ у детей является эффективным методом сохранения, а иногда улучшения качества жизни пациентов детского возраста и увеличения ее продолжительности [34].

Заключение

Современная ЛТ диффузных опухолей СМ, включая повторную терапию протонами, является важным элементом комплексного лечения, особенно у пациентов детского возраста с отягощенным анамнезом.