Коронавирус SARS-CoV-2 представляет собой респираторный патоген, вызывающий COVID-19. Осложнения после COVID-19 затрагивают почти все органы, включая печень. Прямая вирусная цитотоксичность, дисрегулированный иммунный ответ, микроциркуляторные дефекты и тромбоз вносят вклад в системную токсичность при COVID-19. Разнообразные проявления COVID-19 связаны с широким органотропизмом коронавируса SARS-CoV-2.

SARS-CoV-2 инфицирует клетки с помощью полифункционального клеточного рецептора ACE2 (angiotensin-converting enzyme-2), который присутствует на клеточных мембранах всех органов, в том числе печени, и делает ткани уязвимыми для вторжения коронавируса.

Клеточная серинпротеаза TMPRSS2 (transmembrane protease serine 2) участвует в инвазии SARS-CoV-2, способствуя интернализации вируса в клетку-мишень [1]. ACE2 и TMPRSS2 экспрессируются на клетках многих тканей, включая железистые клетки желудка, энтероциты, гепатоциты, холангиоциты и эндотелиоциты [2, 3]. Повышенная экспрессия ACE2 на гепатоцитах выявлена при фиброзных/цирротических состояниях печени [2, 4]. Это открытие имеет большое значение: сопутствующее заболевание печени может увеличить печеночный тропизм SARS-CoV-2.

Дисфункция печени может влиять на мультисистемные проявления COVID-19, такие как острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), коагулопатия и полиорганная недостаточность. Поскольку печень является основным органом метаболизма и детоксикации у человека, даже умеренное снижение ее функции может изменить профиль безопасности и терапевтическую эффективность противовирусных препаратов, метаболизируемых в печени [4].

Эпидемиологические данные о повреждении печени у пациентов с COVID-19

Частота поражения печени в тяжелых случаях COVID-19 (74,4%) выше, чем у пациентов с легким течением заболевания (43,0%). Пациенты с тяжелой формой COVID-19, поступившие в отделение интенсивной терапии (ОИТ), демонстрировали более выраженную дисфункцию печени, чем пациенты с менее тяжелым заболеванием. Частота повышения уровня печеночных трансаминаз в плазме крови пациентов с COVID-19, особенно значительного в тяжелых случаях, достигает 53% у выживших [5, 6] и 78% у умерших [5]. Повышенные уровни аспартаттрансаминазы (АСТ) в сыворотке крови наблюдали почти у 18% пациентов с легкой формой COVID-19 и у 56% пациентов с тяжелой формой, повышенные уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ) — почти у 20% пациентов с легкой формой COVID-19 и у 28% пациентов — с тяжелой. Уровни холестатических ферментов печени — щелочной фосфатазы (ЩФ) и гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ) повышены у 6,1 и 21,1% пациентов с COVID-19 соответственно [7].  

Повышенные уровни трансаминаз и билирубина и снижение концентрации альбумина у пациентов с COVID-19 коррелирует с длительностью госпитализации, риском перевода в ОИТ и смертностью в 30-дневный период. У большинства пациентов после выздоровления уровни трансаминаз возвращаются к норме. Пациенты со стойким повышением уровней трансаминаз находились в тяжелом состоянии или страдали хроническими заболеваниями печени (ХЗП). Повышение уровней ГГT и ЩФ у пациентов с COVID-19 указывает на повреждение клеток желчных протоков в печени. Повреждение печени может быть вторичным по отношению к повреждению клеток желчных протоков, так как у некоторых пациентов с COVID-19 в биоптатах печени отсутствуют вирусные включения, а патологические изменения проявляются в виде стеатоза микрососудов и умеренного лобулярного и портального воспаления, при этом степень повреждения печени положительно коррелирует с тяжестью инфекции [8].

По результатам метаанализа 11 работ (793 пациента), проведенного в систематическом обзоре, аномально низкий уровень сывороточного альбумина был у 79% (40–99%) пациентов [9]. В метаанализе учитывали значения только исходных лабораторных тестов, выполненных при госпитализации.

В целом, дисфункция печени характерна для 76,3% пациентов, в то время как повреждение печени — для 21,5% пациентов [10].

Механизмы повреждения печени при COVID-19

Патогенез поражения печени, вызванного COVID-19, полностью не выяснен, так как имеющиеся данные все еще скудны и противоречивы. Механизм гепатоцеллюлярного повреждения является многофакторным и включает прямое вирусное повреждение, иммуноопосредованное повреждение, ишемию и гипоксию, тромбоз и гепатотоксичность лекарственных препаратов [8, 10].

Прямое вирусное повреждение печени

Инфицирование гепатоцитов вирусом SARS-CoV-2, опосредованное клеточным рецептором ACE2, вызывает прямое острое цитопатическое поражение печени и ассоциировано с высокой смертностью [3]. Описаны очаги перипортального и центролобулярного некроза без значительного воспаления [11].

В дополнение к гепатоцеллюлярному паттерну повышения уровней печеночных ферментов, повреждение печени при COVID-19 может также проявляться холестатическим паттерном. Экспрессия ACE2 на клетках билиарного эпителия приводит к прямому вирусному инфицированию. Происходит набухание эндотелия ветвей печеночной артерии в портальном тракте с сужением просвета, возникают эндофлебит воротной вены, эндотелиолит, тромботический материал в ветвях воротной вены [12].

Экспрессия ACE2 на большей части холангиоцитов (59,7% клеток) и относительно слабая на гепатоцитах (2,6%; средний уровень экспрессии в 20 раз ниже, чем на холангиоцитах), позволяет предположить, что SARS-CoV-2 способствует повреждению печени, вызывая дисфункцию холангиоцитов. Инфицирование SARS-CoV-2 снижает плотность контактов между холангиоцитами и барьерную функцию холангиоцитов. Анализ биоптатов печени в случаях со смертельным исходом показал присутствие коронавируса в цитоплазме гепатоцитов. Значительный апоптоз гепатоцитов в сочетании с присутствием Т-клеток CD4 и CD8 в лобулярном и портальном трактах указывает на прямое инфицирование печени SARS-CoV-2. Эти данные указывают на способность SARS-CoV-2 инфицировать гепатоциты, несмотря на низкую экспрессию ACE2 [10].

Иммуноопосредованное повреждение печени

В процессе заражения SARS-CoV-2 80% иммунных клеток, проникающих в печень, представлены Т-клетками CD8. Инфильтрация Т-лимфоцитов CD4 коррелирует с активацией В-клеток, уровнями нейтрализующих SARS-CoV-2 антител и провоспалительных цитокинов (IL1β, IL6 и TNFα) и клиренсом SARS-CoV-2 из печени [8]. IL6 служит фактором острого повреждения печени при COVID-19, индуцирующим синусоидальную эндотелиопатию печени с инфильтрацией нейтрофилов и фенотипом гиперкоагуляции [13]. Гиперкоагуляционный и воспалительный фенотип синусоидальных эндотелиоцитов печени считают маркером повреждения эндотелия и предиктором смерти у больных циррозом печени с COVID-19 [14].

Внезапное ухудшение состояния печени на поздней стадии заболевания связано с системным воспалительным ответом, который может повредить несколько органов, в том числе печень, причем пациенты с лимфоцитопенией чаще страдают от дисфункции печени [15]. В клетках печени у пациентов с тяжелой формой COVID-19 присутствуют воспалительные изменения, такие как отек и стеатоз гепатоцитов, пролиферация клеток синуса печени, гиперплазия клеток Купфера и инфильтрация иммунных клеток [16].

При патологоанатомическом исследовании пациентов с COVID-19 обнаружены холестатические особенности, такие как пролиферация желчных протоков, воспалительные инфильтраты в воротной вене и в некоторых случаях канальцевые/протоковые желчные пробки [17]. Основным фактором, способствующим этому, может быть цитокиновый шторм, характерный для вирусного сепсиса, ассоциированного с SARS-CoV-2, поскольку воспалительные цитокины IL6, TNFα и IL1β могут вызывать гепатоцеллюлярный холестаз. Стойкий системный IL6-сигналинг, инициированный инфекцией SARS-CoV-2, подавляет синтез альбумина. Гипоальбуминемию при цитокиновом шторме и холестаз в результате подавления выделительной функции гепатобилиарной системы можно рассматривать как часть острой фазы COVID-19. IL6 является сильным митогеном для холангиоцитов, индуцирующим пролиферативный и провоспалительный фенотип [4].

У инфицированных вирусом SARS-CoV-2 повышенные уровни С-реактивного белка (СРБ) и лимфопения служат независимыми факторами риска повреждения печени [18]. Учитывая, что гистопатологический анализ не выявил значительного воспалительного поражения печени [19], изменения уровней ферментов печени у пациентов с SARSCoV-2, вероятно, вызваны гепатитом, который развивается как вторичная реакция на системное воспаление, вызванное SARS-CoV-2 [10].

Гипоксический гепатит

Эндотелиоциты печеночного синуса играют роль в нарушении перфузии, реагируя на воспалительные сигналы. Ишемически-реперфузионное повреждение печени может привести к воспалению за счет активации клеток Купфера, нейтрофилов и тромбоцитов. В условиях ишемии и гипоксии подавление сигнального пути клеточного выживания клеток в гепатоцитах приводит к некрозу этих клеток. У пациентов с ОРДС гипоксия индуцирует окислительный стресс, стойкое увеличение количества активных форм кислорода и секрецию провоспалительных веществ, вызывающих повреждение и некроз гепатоцитов [8].

Гипоксия является типичным признаком тяжелых случаев COVID-19 и служит основным регулятором экспрессии гепатоцеллюлярного ACE2. Этим можно объяснить, почему внелегочную диссеминацию SARS-CoV-2 наблюдают в основном у пациентов с ОРДС и другими гипоксическими состояниями. Анализ генной экспрессии показал, что первичные гепатоциты, инфицированные SARS-CoV-2, гиперэкспрессируют провоспалительные цитокины, подавляя при этом ключевые метаболические процессы. Эти данные иллюстрируют комплексный характер повреждения печени при COVID-19 с взаимовлиянием множества участвующих в нем молекулярных путей, активируемых вирусом SARS-CoV-2. Желчные протоки пациентов с COVID-19 подвергаются гипоксии изза дыхательной недостаточности (усугубляемой облитерацией перибилиарного артериального сплетения в результате васкулитных/тромбогенных изменений). Таким образом, нарушение кровотока и гипоксия, а также непрерывная воспалительная стимуляция — основные триггеры разрушения эпителия желчевыводящих протоков у пациентов с тяжелой формой COVID-19 [4].

Коагуляция и тромбоз

Повышенные уровни маркеров гиперкоагуляции D-димера, фибриногена и фактора FVIII выявлены у 100, 74 и 100% пациентов с крайне тяжелой формой COVID-19. Микроваскулярный тромбоз может привести к терминальной стадии поражения печени. С помощью аутопсии была выявлена инфильтрация лимфоцитов и моноцитов в портальной области с тромбозом и застоем в синусах, в печени — дегенерация гепатоцитов и лобулярный некроз [16]. Эти данные свидетельствуют о том, что состояние гиперкоагуляции у пациентов с COVID-19 является одной из причин повреждения печени.

Гепатотоксичность антикоронавирусной терапии

Лекарственное поражение печени является причиной дисфункции печени различной степени, наблюдаемой у пациентов с COVID-19. Для лечения COVID-19 широко используют противовирусные препараты (осельтамивир, абидор, лопинавир и ритонавир), антибиотики, стероиды и гормоны, которые вызывают побочные реакции, в том числе повреждение печени. В частности, вероятность повреждения печени при применении лопинавира/ритонавира увеличивается в 4 раза. Печень метаболизирует большинство препаратов против SARSCoV-2. Повышение уровней АЛТ, ЩФ, билирубина и ГГТ наблюдали у лиц, инфицированных SARS-CoV-2, которых лечили лопинавиром, ритонавиром и ремдесивиром [20].

Повреждение печени более вероятно у пациентов, получавших несколько видов лекарственных препаратов, а также большое количество гормонов. Повреждение печени нарушает метаболизм и выведение лекарств и повышает токсичность противовирусных препаратов. Поэтому следует придавать большое значение мониторингу функции печени, хотя в большинстве случаев COVID-19 наблюдается легкое повреждение печени, которое обычно носит временный характер и возвращается в норму без какого-либо специального лечения. Таргетная гепатопротекторная терапия необходима пациентам с тяжелым поражением печени. В основе лечения повреждения печени при COVID-19 лежат подавление воспалительной реакции и коррекция гипоксемии с целью предотвращения синдрома полиорганной дисфункции, а также один или два гепатопротектора в зависимости от нарушенной функции печени пациента [15].

К гепатотоксичным терапевтическим средствам относятся противовирусные препараты, которые нацелены на сам вирус (ремдесивир), на IL6 и его эффекторные сигнальные пути (тоцилизумаб и барицитиниб), а также на системное воспаление (дексаметазон), антибиотики и стероиды.

В рандомизированных клинических исследованиях показано, что комбинация противовирусного препарата ремдесивира, применяемого для лечения инфекции, вызванной SARS-CoV-2, с ингибитором сигнальной протеинкиназы JAK барицитинибом улучшает исходы COVID-19 по сравнению с одним ремдесивиром [21].

Комбинированный препарат лопинавир/ритонавир может вызвать некроз печени и подавление пролиферации гепатоцитов, инициирует воспалительные реакции и усугубляет повреждение печени за счет усиления окислительного стресса. Прием лопинавира/ритонавира повышает уровни ферментов печени в 7 раз [20].

Дексаметазон снижает уровни биомаркеров повреждения эндотелия (ангиопоэтина-2 и молекул межклеточной адгезии ICAM-1 и sRAGE) и воспаления (СРБ) [22].

Использование в лечении пациентов с COVID-19 эндогенных цитокинов интерферонов, секретируемых клеткой в ответ на вирусную инфекцию (в том числе SARSCoV-2) для подавления репликации патогена, вызывало лейкопению, лимфопению, повреждение гепатоцитов, аутоиммунный гепатит и другие тяжелые побочные эффекты [8].

Ингибитор клеточной сигнальной JAK-STAT-системы барицитиниб влияет на гипервоспалительный статус, возникающий во время инфицирования SARS-CoV-2, и может предотвращать эндоцитоз и вирусную инфекцию, но увеличивает риск тромбоза и в дальнейшем приводит к повреждению печени. Обращает на себя внимание рост числа сообщений о повреждении печени, холестазе и гепатите, которые развились в значительном числе случаев использования ингибиторов протеинкиназы JAK для лечения COVID-19 [23].

Моноклональное антитело против рецептора IL6 тоцилизумаб применяют в комплексной терапии тяжелых случаев COVID-19. Тоцилизумаб необходимо отменить, если уровень печеночных ферментов превышает верхний предел нормы более чем в три раза [8].

Эти данные указывают на то, что в ходе лечения пациентов с COVID-19 следует регулярно контролировать ферменты печени, чтобы свести к минимуму вероятность дальнейших осложнений [24].

Принимая во внимание повышенный риск смерти от COVID-19 у пациентов с ХЗП, Европейская ассоциация по изучению печени (European Association for the Study of the Liver, EASL), Американская ассоциация по изучению заболеваний печени (American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD) и Бельгийский консультативный комитет по печени и кишечнику (Belgian Liver and Intestine Advisory Committee, BeLIAC) рекомендовали отдавать приоритет вакцинации против COVID-19 пациентам с ХЗП и реципиентам донорской печени [25].

COVID-19-ассоциированное повреждение печени у пациентов без сопутствующего хронического заболевания печени

Повреждение печени (преимущественно гепатоцеллюлярное, а не холестатическое), наблюдаемое уже при поступлении, коррелирует с клиническими исходами (поступлением в ОИТ, искусственной вентиляцией легких, смертью). Пациенты с аномальным уровнем AСT при поступлении и пациенты с аномальными уровнями AСT, AЛT и ЩФ на пике госпитализации имеют более высокий риск попадания на ИВЛ [26]. Анализ биоптатов пациентов продемонстрировал, что поражение печени коронавирусом является главной причиной нарушения ее функции у пациентов с COVID-19 без ХЗП. SARS-CoV-2 вызывает цитопатию печени с массивным апоптозом и наличием двуядерных (менее зрелых) гепатоцитов в качестве преобладающих гистологических признаков [18, 27].

Из 900 пациентов с COVID-19 28% имели повышенный уровень как минимум одного фермента печени [24]. При исследовании печени пациентов с COVID-19 отмечен эндотелит [28], а в синусоидах печени — фибриновые микротромбы [29]. Аутопсия печени продемонстрировала расширение и увеличение числа ветвей воротной вены, частичный или полный тромбоз просвета воротных и синусоидальных сосудов, фиброз воротного тракта и микротромбы в синусоидах печени. Ни у одного из этих пациентов не было ХЗП до и во время госпитализации. Все образцы печени показали минимальные признаки воспаления. Гистопатологические данные указывают на вторичный характер нарушений внутрипеченочной сосудистой сети по отношению к системным изменениям, вызванным вирусом [30].

Главным гепатоцеллюлярным изменением при COVID-19 считают микровезикулярный стеатоз. Однако признаки повреждения печени регистрируют и в отсутствие стеатоза, такие как матовостекловидные гепатоциты, агрегаты фибрина в синусоидальном просвете, синусоидальная дилатация с атрофией гепатоцитов, дилатация пространств Диссе, внутрисинусоидальные скопления фибрина и эритроцитов. Синусоидальная дилатация и активация клеток Купфера указывают на наличие тромботического синусоидита. Внутрипеченочную сосудистую патологию, в том числе синусоидальные микротромбы, наблюдали в печени 15% пациентов, умерших от COVID-19, это маркер заболевания печени, вызванного SARS-CoV-2. Совокупность наблюдений позволяет рассматривать тяжелый тромботический синусоидит как негативный прогностический фактор у пациентов с COVID-19 [17]. Повреждение печени может быть также связано с взаимодействием между внутрипеченочными цитотоксическими Т-клетками и клетками Купфера. Гипоксия и шок могут вызывать ОРДС, дисфункцию гипоксии-реперфузии и ишемию печени. Возможно также косвенное повреждение синусоидального эндотелия в результате системного воспаления и по ятрогенным причинам (ИВЛ) [4]. 

По результатам аутопсии печени умерших пациентов с COVID-19 выявлен также портальный фиброз, сопровождающийся значительной активацией перицитов. РНК SARS-CoV-2 обнаружена в просветах сосудов и эндотелиальных клетках воротных вен при аутопсии печени больных COVID-19 [30]. Эндотелиально-опосредованное воспаление — возможный механизм длительного повреждения печени, так как эндотелиопатия сохраняется при «длинной» COVID-19 [31].

Микро- и макровезикулярный стеатоз наблюдали при аутопсии печени пациентов с COVID-19, у которых инфекция SARS-CoV-2 была единственным фактором повреждения печени. Микровезикулярный стеатоз обычно вызван генетическими или приобретенными дефектами процесса митохондриального β-окисления. SARSR-CoV-2 влияет на митохондриальную активность и вызывает аномалии митохондриальной кристы пациентов с COVID-19, ухудшающие метаболическое состояние печени [18].

COVID-19-ассоциированный ОРДС может сопровождать дисфункция правого желудочка, приводящая к застойному повреждению печени в результате повышенного центрального венозного давления. В случаях длительной гемодинамической и/или дыхательной недостаточности гипоксия приводит к гибели гепатоцитов, гистопатологически определяемой как центрилобулярный некроз. Кроме того, острая правосторонняя сердечная недостаточность и, как следствие, застой в печени при COVID-19 могут быть вызваны состоянием гиперкоагуляции [4]. Однако в большинстве случаев поражение печени, связанное с SARS-CoV-2, было легким и не отвечало диагностическим критериям гипоксического гепатита даже у пациентов в ОИТ [7].

Среди особенностей COVID-19 — коагулопатия, характеризующаяся повышенными концентрациями D-димера и фибриногена. Повышенный уровень D-димера связан с тяжелой формой COVID-19 и высокой смертностью. Высокие значения D-димера присутствовали почти у всех пациентов (96%), умерших от тяжелой формы COVID-19, повышенный уровень АЛТ — у большинства (62%), что свидетельствует о связи повреждения печени с тромбозом сосудов печени и коагулопатией. Ни у одного из этих пациентов не было в анамнезе ХЗП или портальной гипертензии [30]. Вскрытие продемонстрировало наличие тромбоцито-фибриновых микротромбов в синусоидах печени, а также агрегатов тромбоцитов в воротной вене, по меньшей мере, у 50% пациентов [30, 32]. 

В 86% случаев аутопсии пациентов, умерших от тяжелой COVID-19-ассоциированной пневмонии, был выявлен умеренный центролобулярный некроз, связанный с малозаметным лобулярным или портальным воспалением, в 57% случаев — стеатоз и холестаз, в 36% случаев — дискретное разрастание желчных протоков. Хотя большинстве пациентов лечили препаратами с низкой гепатотоксичностью, гипоксия, вызванная тяжелым повреждением легких, могла ослабить устойчивость гепатоцитов к токсическому повреждению. Сочетание гипоксии, вызванной тяжелой пневмонией, и лекарственной токсичности представляет собой наиболее вероятную причину повреждения печени у умерших пациентов с COVID-19 [19].

Подтверждена корреляция между повреждением печени и тяжестью COVID-19 [33]. Аномальные результаты печеночных тестов в момент госпитализации повышают риск развития тяжелой COVID-19-ассоциированной пневмонии [20]. Тяжесть COVID-19 коррелирует с уровнями АСТ и АЛТ, в частности у пациентов, госпитализированных в ОИТ [24]. У пациентов, поступивших с аномалиями печени, риск смерти коррелирует со степенью повреждения печени: он повышен в 1,4 раза у пациентов с повреждением печени 1-й степени и в 2,8 раза — у пациентов с повреждением печени 2-й степени [34]. Таким образом, повреждение печени служит независимым прогностическим фактором смертности пациентов с инфекцией SARS-CoV-2.

COVID-19 у пациентов с сопутствующим хроническим заболеванием печени

Как показал метаанализ эпидеомиологических исследований, общая распространенность ХЗП у пациентов с COVID-19 составила 3%. Инфекция SARS-CoV2 у пациентов с ХЗП связана с повышенной смертностью по сравнению с другими этиологиями [13]. При заболевании печени, диагностированном еще до инфицирования COVID-19, коронавирус влияет на возникновение, тяжесть, прогноз и успех лечения COVID-19 [8]. Люди с ХЗП с большей вероятностью будут инфицированы SARS-CoV-2, поскольку у них низкая иммунная функция. Половина пациентов с аномальными результатами печеночных тестов имели ХЗП, включая неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП), алкогольную болезнь печени и хронический гепатит B [20]. НАЖБП — наиболее распространенное в мире хроническое дисметаболическое заболевание печени, представляет собой независимый фактор риска прогрессирования COVID-19 (OR 6,4). Оно связано с более высоким риском нарушения функции печени и более длительным периодом выведения вирусов, кроме того, увеличивает риск тяжелого прогрессирования COVID-19, связанный с метаболической дисфункцией [35]. 

Исследование пациентов в системе здравоохранения Йель-Нью-Хейвен (США) подтвердило, что  у пациентов с аномальными биохимическими тестами печени более высокая вероятность тяжелого протекания заболевания. Повреждение печени было преимущественно гепатоцеллюлярным, а не холестатическим, аномалии печени у этих пациентов при поступлении усиливались на пике госпитализации. Многомерный анализ позволил выявить связь между показателями функции печени и клиническими исходами (поступление в ОИТ, ИВЛ и смерть) [26]. При повышении уровня трансаминаз в сыворотке крови у пациентов с COVID-19 следует учитывать связанную с SARS-CoV-2 реактивацию ранее существовавшего заболевания печени, включая аутоиммунное.

Провоспалительная среда, возникающая при гепатоцеллюлярном и холангиоцеллюлярном COVID-19ассоциированном повреждении, способствует активации звездчатых клеток печени и, как следствие, индукции фиброза у пациентов с ХЗП [4]. Активацию и пролиферацию клеток Купфера часто можно наблюдать как следствие системного воспаления, в частности, в образцах печени умерших пациентов с COVID-19 [8].

Хроническое поражение печени определяет иммуносупрессию, значительно увеличивающую смертность пациентов, как продемонстрировано у 17 425 445 пациентов с COVID-19 [36].

Пациенты с раком печени тоже имеют высокий риск заражения коронавирусом, особенно если проходят курс химио- или иммунотерапии в больнице [37]. У инфицированных коронавирусом SARS-CoV-2 онкологических больных прогноз хуже, чем у пациентов только с COVID-19; смертность этих пациентов достигает 20% [38].

Трансплантация печени

Риск заражения и тяжелого течения COVID-19 в периоперационном или раннем посттрансплантационном периоде повышен из-за высоких уровней иммуносупрессии [39]. В то же время чрезмерный реактивный ответ врожденного иммунитета может вызывать повреждение печени и полиорганную недостаточность, а иммуносупрессия снижает риск гипервоспаления и цитокинового шторма у реципиентов донорской печени [15].

Регистр данных о пациентах с COVID-19 и ХЗП содержит данные 1588 пациентов с ХЗП без цирроза, 772 пациентов — с циррозом и 280 пациентов — реципиентов донорской печени [40]. Острая печеночная декомпенсация произошла у 46% пациентов с циррозом, причем у 21% из них не было респираторных симптомов. Смертность пациентов с острой декомпенсацией печени вдвое выше, чем у пациентов с компенсированным циррозом (44% против 22%; p < 0,001) [41].

Патогенетическая ось «ЖКТ–печень» при COVID–19

С ранних фаз пандемии желудочно-кишечные симптомы (ЖКС) упоминали как отличительные признаки COVID-19 наряду с респираторными и печеночными симптомами. Согласно результатам метаанализа 60 исследований с участием 4243 пациентов с COVID-19, распространенность ЖКС составляет 17,6% [42]. ЖКС могут появиться раньше или даже в отсутствие респираторных симптомов [43].

Идентификация SARS-CoV-2 в фекалиях и сочетание ЖКС и печеночной симптоматики указывают на дерегуляцию оси «кишечник–печень» у этих пациентов. Высокая экспрессия рецептора ACE2 в эпителии ЖКТ (в  100 раз выше, чем на гепатоцитах) позволяет вирусу SARSCoV2 проникать в клетки желчных протоков и подавлять функцию печени [8]. Кишечная инфекция, вызванная COVID-19, может нарушить эпителиальный и сосудистый барьеры кишечника, что приведет к транслокации вируса в печень через воротную вену. Впоследствии вирионы SARS-CoV-2, выходящие из инфицированных гепатоцитов, попадают в желчь [44]. Желчные пути обеспечивают прямую связь между печенью и кишечником, поэтому SARS-CoV-2 может достичь кишечника и инфицировать его через желчь, вызывая повторную инфекцию. Таким образом, предполагаемый гепатобилиарный механизм может создать замкнутый круг, который объясняет худший исход у пациентов с печеночными и кишечными симптомами [4, 45].

При сравнении умерших пациентов с выжившими тяжелобольными были идентифицированы иммуномодулирующие и тканевые белки плазмы крови, связанные с выживаемостью больных COVID-19 [46]. Сравнение органоспецифичных «сигнатур смерти» показало значимую корреляцию сигнатуры печени с уровнями AЛT и AСT. Среди белков, ассоциированных со степенью тяжести COVID-19 были белки THBS2 (thrombospondin 2), ACTA2 (actin alpha 2), HGF (hepatocyte growth factor), PDGFRA (platelet-derived growth factor receptor А) из клеток Купфера, TACSTD2 (tumor-associated calcium signal transducer 2) из холангиоцитов, CA2 (carbonic anhydrase 2) и BLVRB (biliverdin reductase B) из эритроидных клеток печени. Таким образом, протеом плазмы может быть использован в качестве жидкостной биопсии для изучения потенциальных терапевтических мишеней, а также для диагностики и стратификации пациентов с высоким риском в качестве кандидатов на индивидуальную терапию [46].

Заключение

Коронавирус SARS-CoV-2 затрагивает в основном дыхательные пути, но имеет тропизм к печени и желчевыводящим путям. Поэтому в борьбе с этой новой коронавирусной инфекцией все активнее участвуют гепатологи. В ближайшие месяцы и годы врачи прогнозируют рост числа заболеваний печени, так как SARS-CoV-2 может непосредственно инфицировать и повреждать ткань печени.

Течение и исход COVID-19 во многом зависят от состояния здоровья пациента и сопутствующих заболеваний. НАЖБП, гепатит B и C, цирроз печени, рак печени и прием иммунодепрессантов после трансплантации печени обычно приводят к иммунодефицитному состоянию. Осложнения возникают раньше и в большей степени у пациентов с системным иммунодефицитом. 

По мере распространения пандемии и публикации новых данных о влиянии коронавирусов на инфицированный организм стало возможным определить факторы риска осложнений со стороны печени у пациентов с инфекцией SARS-CoV-2. Изучение клинической информации о пациентах с COVID-19 и заболеваниями печени важно для выявления печеночных осложнений, прогнозирования ответа на лечение, разработки моделей риска печеночных осложнений и клинических рекомендаций для пациентов с заболеваниями печени и коронавирусной инфекцией.