Мультисистемный воспалительный синдром у детей, ассоциированный с SARS-CoV-2 (МВС-Д), — это состояние, развивающееся в течение 2–6 недель после перенесенной новой коронавирусной инфекции (НКИ, COVID-19), вызванной SARS-CoV-2, и характеризующееся выраженным воспалительным ответом с поражением двух и более органов и систем (преимущественно кожных покровов, слизистых оболочек, сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта). По данным разных авторов, от 36 до 80% пациентов госпитализируют в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), от 10 до 20% детей требуется проведение искусственной вентиляции легких (ИВЛ), примерно 1% требуется экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО) [1–3]. У исследователей до сих пор нет единой точки зрения о том, является ли МВС-Д осложнением НКИ или представляет собой самостоятельную нозологическую единицу.

МВС-Д был впервые описан у детей школьного возраста учеными из Великобритании в начале пандемии НКИ [4]. К настоящему моменту развитие данного синдрома отмечено у пациентов различных возрастных когорт, включая новорожденных детей и молодых взрослых, однако чаще всего МВС-Д регистрируют у детей и подростков [5, 6].

На сегодняшний день для постановки диагноза МВС-Д в большинстве стран мира, в том числе и в Российской Федерации (РФ), пользуются критериями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [7], представленными в отечественных методических рекомендациях [8]. Согласно этим критериям, МВС-Д развивается через 2–6 недель после перенесенной НКИ, чаще всего у детей и подростков в возрасте от 0 до 19 лет, и характеризуется фебрильной лихорадкой (≥ 3 дней), вовлечением в патологический процесс двух и более органов и систем, повышением уровня маркеров воспаления, а также отсутствием данных о наличии инфекционных агентов, способных вызывать подобные симптомы [7].

Согласно определению, данному Центрами по контролю и профилактике заболеваний США (CDC), МВС-Д является требующим госпитализации пациента клинически тяжелым заболеванием,  которое характеризуется лихорадкой, повышением уровня воспалительных маркеров и нарушением функции нескольких органов и систем. Оно развивается на фоне недавно перенесенной подтвержденной или вероятной НКИ, при этом иное вероятное объяснение клинической картины заболевания отсутствует [9].

Этиология

Вне зависимости от используемого определения МВС-Д, оба варианта предполагают, что заболевание развивается из-за предшествующего инфицирования SARS-CoV-2 независимо от тяжести перенесенной НКИ. Доказательством связи развившегося заболевания с перенесенной НКИ послужило обнаружение специфических иммуноглобулинов G (IgG) к новому коронавирусу у большинства пациентов. Наличие маркеров острой инфекции (IgM к SARS-CoV-2 и выделение РНК SARS-CoV-2) отмечали лишь у 5–10% больных детей, при этом такие пациенты клинически соответствовали критериям МВС-Д, а при более тщательном опросе выяснялось, что дети недавно перенесли НКИ или были в контакте с больным COVID-19 [10].

В начале пандемии ввиду высокой заболеваемости этой инфекцией для диагностики МВС-Д было достаточно указания на контакт с больным COVID-19 за четыре недели, предшествовавшие развитию симптоматики, в качестве одного из критериев. Между тем, на сегодняшний день требуются дополнительные данные для установления связи между МВС-Д и перенесенной НКИ, что объясняется целым рядом причин. Во-первых, по прошествии трех лет с начала пандемии IgG к SARS-CoV-2 имеют более 80% населения; IgM угасают в течение 3–4 недель с момента инфицирования и в большинстве случаев не обнаруживаются в разгар МВС-Д, поэтому в данном случае серологический метод не показателен [11].

Во-вторых, число случаев COVID-19 снижается, НКИ приобретает характер сезонной респираторной инфекции, встраиваясь в структуру многочисленных вирусных инфекций, проявляющихся поражением дыхательных путей. В повседневной практике этиологическая расшифровка неосложненных острых респираторных инфекций проводится крайне редко, особенно в амбулаторной практике, что объясняется как экономическими соображениями, так и незначительным влиянием результатов на терапевтическую тактику. В связи с этим пациентов все реже обследуют на наличие SARS-CoV-2.

В-третьих, по клиническим проявлениям МВС-Д схож с другими заболеваниями, характеризующимися выраженным воспалительным ответом (синдромом стафилококкового или стрептококкового токсического шока, гемофагоцитарным синдромом, синдромом Кавасаки (СК), бактериальным сепсисом и др.), что затрудняет диагностику синдрома [12, 13]. До пандемии в литературе встречались описания случаев вирусной инфекции (аденовирус, цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр), протекающей по типу мультисистемного воспалительного синдрома, однако патогенез данного состояния также до конца не изучен. Это привело к спорам в научном сообществе о роли других инфекционных агентов в развитии МВС-Д [14–16].

Исследователи высказали предположение о роли дополнительного инфекционного агента в реализации МВС-Д [17]. Авторы работы рассмотрели вероятность того, что у ранее перенесшего НКИ пациента роль триггера сыграл дополнительный инфекционный агент. Суперинфекция может спровоцировать острый воспалительный эпизод МВС-Д. И, хотя признаков реактивации вирусов герпеса или признаков продолжающейся вирусной или бактериальной инфекции в периферической крови у пациентов, принявших участие в исследовании, обнаружено не было, эта теория также требует дальнейшего изучения.

Понимание причин развития МВС-Д необходимо для разработки оптимальной тактики терапевтических мероприятий у пациентов с данной патологией. Несмотря на сходство симптоматики, лечение МВС-Д кардинально отличается от терапии ряда патологических состояний (в том числе сепсиса), с которыми наиболее часто приходится проводить дифференциальную диагностику. Исключение значимых для развития синдрома бактериальных патогенов позволяет отказаться от антибактериальной терапии; симптомы купируются после введения высокодозных внутривенных иммуноглобулинов, системных глюкокортикостероидов и, в редких случаях, ингибиторов интерлейкина-6 (ИЛ6) и антагонистов рецепторов интерлейкина-1 (ИЛ1). Для профилактики развития тромботических осложнений, по аналогии с терапией СК, назначают ацетилсалициловую кислоту [8]. Несвоевременно поставленный диагноз ведет к задержке назначения необходимой терапии, что неблагоприятно отражается на исходах и прогнозе заболевания.

Эпидемиология

В связи с тем что этиологическая диагностика МВС-Д затруднена, а клинически синдром не имеет патогномоничных признаков и схож с другими характеризующимися выраженным воспалением заболеваниями, истинная заболеваемость МВС-Д в популяции скорее всего недооценена. Зарубежные исследования показали, что синдром встречается с частотой 2 на 100 000 человек в возрасте до 21 года [1] или менее чем у 1% детей, перенесших НКИ [2].

К 15 мая 2020 г. (в течение месяца после регистрации первого случая) в Европе и Великобритании было зарегистрировано 230 случаев МВС-Д, два из которых (по одному случаю в Великобритании и во Франции) закончились летальным исходом (0,87%) [18].

По данным, представленным на официальном сайте CDC по состоянию на 3 июля 2023 г., в США, зарегистрированы 9499 случаев МВС-Д, умерли 79 детей (0,83%). Частота выявления синдрома значительно варьировала от штата к штату. Наибольшее число случаев отмечено в штатах Калифорния (более 800) и Техас (600–800). Около 46% пациентов были детьми в возрасте 5–11 лет, среди них преобладали мальчики (60%). Около 57% пациентов имели латиноамериканское происхождение (2358 детей) или были афроамериканцами нелатиноамериканского происхождения (2720 человек) [8].

Агентством общественного здравоохранения Канады в период с 11 марта 2020 г. по 2 октября 2021 г. было зарегистрировано 269 случаев МВС-Д. Только у 142 человек (53%) была эпидемиологически или лабораторно подтверждена связь с перенесенной НКИ. Средний возраст пациентов составил 6 лет, преобладали мальчики (58%). Госпитализация в ОРИТ потребовалась 36% пациентов [19].

По мере выявления различных вариантов SARS-CoV-2 стали появляться данные о связи конкретного варианта вируса с частотой регистрации МВС-Д. По данным СDС, наибольшее число случаев в США отмечено с октября 2020 г. по май 2021 г., вслед за подъемом заболеваемости НКИ, вызванной вариантом «альфа». Вторая «волна» МВС-Д пришлась на сентябрь-ноябрь 2021 г. в период циркуляции варианта «дельта», третья имела место с декабря 2021 г. по март 2022 г., сразу после пика заболеваемости, вызванного вариантом «омикрон». С февраля 2023 г. регистрируют единичные случаи МВС-Д [8].

Исследования, проведенные в Канаде, также выявили несколько пиков заболеваемости: пик в мае 2020 г., связанный с уханьским вариантом, и две волны, с ноября 2020 г. по март 2021 г. и в мае 2021 г., обусловленные вариантом «альфа» [18].

Сравнительный анализ заболеваемости МВС-Д в Великобритании, проведенный группой исследователей [20], показал, что по сравнению с волной, вызванной вариантом «альфа», число случаев заболевания, вызванных вариантом «дельта», было на 56% ниже до введения массовой вакцинации и на 66% ниже после начала массовой вакцинации; при этом число случаев, вызванных вариантом «омикрон», было на 95% ниже.

Схожие данные были получены в Австралии. Сеть активного усиленного эпиднадзора за педиатрическими заболеваниями Австралии (Paediatric Active Enhanced Disease Surveillance network, PAEDS) выявила всего 95 случаев МВС-Д в период с 1 мая 2020 г. по 30 апреля 2022 г. В Новом Южном Уэльсе, Квинсленде и Виктории было зарегистрировано 10 (3–26) случаев МВС-Д на 10 000 обращений в период до появления варианта «дельта» (4 случая), 5 (4–7) случаев на 10 000 обращений — в период циркуляции варианта «дельта» (30 случаев) и 0,8 (0–1) случая на 10 000 обращений — в период циркуляции варианта «омикрон» (61 случай) [21, 22].

Зависимость частоты МВС-Д от пиков заболеваемости НКИ косвенно свидетельствует в пользу этиологической роли SARS-CoV-2 в патогенезе синдрома, а риск развития синдрома, вероятно, связан с его генетическим вариантом.

Официальных данных о частоте МВС-Д в России нет. Большинство отечественных публикаций представляют собой описания клинических случаев и обзорные статьи [23–25]. Представлен анализ данных 122 детей с МВС-Д в возрасте 8,9 (5,3; 11,8) лет, больше половины из которых были мальчиками (56,6%). В ОРИТ были госпитализированы 45,1% пациентов [26].

Патогенез

Объяснению механизмов развития МВС-Д посвящены многочисленные исследования. Из-за клинического сходства МВС-Д с СК, синдромом активации макрофагов и синдромом высвобождения цитокинов в начале пандемии было высказано предположение, что МВС-Д возникает в результате гипериммунного ответа на вирус, как и при вышеперечисленных состояниях. Однако на сегодняшний день большинство исследователей склоняются к мнению, что МВС-Д имеет отличный от указанных состояний механизм развития [7, 12, 18, 27].

В настоящее время обсуждают несколько теорий патогенеза МВС-Д, среди которых наиболее популярны следующие: нарушения врожденного иммунного ответа на инфекцию; аутоиммунный ответ, возникающий в результате перекрестной реакции между вирусными антигенами и антигенами хозяина; ответ на продолжающуюся репликацию вируса в нераспознанных вирусных резервуарах; теория суперантигена; антителозависимое усиление инфекции (АЗУ). Не исключают также влияние генетической или эпигенетической предрасположенности. В действительности наиболее вероятно, что одновременно имеют место нескольких механизмов развития МВС-Д [28–31].

Одной из самых первых гипотез патогенеза МВС-Д была теория АЗУ при инфицировании SARS-CoV-2. В связи с тем что частота выявления специфичных антител к SARSCoV-2 выше частоты обнаружения РНК вируса методом ПЦР, было выдвинуто предположение о том, что антитела к SARS-CoV-2 могут быть одним из триггеров заболевания. После первоначального контакта с новым коронавирусом вырабатываются ненейтрализующие антитела (нАТ). Поскольку некоторые нАТ нацелены на определенные участки шиповидного белка вируса (S-белка), МВС-Д может развиваться по сценарию синдрома АЗУ, который приводит к репликации вируса в макрофагах и разрушению большого количества человеческих клеток (рис. 1).

После связывания с Fc-рецепторами макрофага комплексы вирус-антитело оседают в тканях, а после дальнейшей активации комплемента — приводят к нарушению регуляции иммунного ответа и увеличению секреции цитокинов. Активная выработка медиаторов воспаления способствует повышению проницаемости сосудов, развитию лихорадки, шока и серьезных полиорганных повреждений (рис. 2).

Между тем, по мере накопления данных о SARS-CoV-2 было установлено, что вирус не инфицирует макрофаги, поэтому тип АЗУ с участием Fc-рецепторов маловероятен, а нАТ с низкой аффинностью образуются в небольшом количестве, плохо распознают вирус и не связываются с ним [28, 33, 34].

Гипотеза о роли суперантигенов основана на том, что МВС-Д имеет клиническое сходство с синдромом токсического шока, причиной которого являются экзо- и эндотоксины бактерий. Суперантиген способен вызывать неспецифическую активацию большого количества Т-лимфоцитов, которые, в свою очередь, также вырабатывают провоспалительные цитокины и хемокины, инициируя аутоиммунное воспаление. Было обнаружено высокое сходство субъединицы 1 (S1) шиповидного белка SARS-CoV-2 (отвечает за связывание вируса с рецептором клетки хозяина) и фрагмента стафилококкового энтеротоксина типа В, который является суперантигеном (рис. 3). Исследования образцов периферической крови пациентов с МВС-Д методом иммуносеквенирования выявили наличие экспансии гена TRBV11-2, коррелирующей с тяжестью МВС-Д и уровнями цитокинов в сыворотке крови, что согласуется с особенностями иммунного ответа, вызванного суперантигеном. В пользу данной теории также говорят длительная персистенция SARS-CoV-2 в кишечнике пациентов с МВС-Д и циркуляция субъединиц S1 белка вируса [35, 36].

Показано, что длительное присутствие SARS-CoV-2 в желудочно-кишечном тракте детей с МВС-Д приводило к высвобождению зонулина (биомаркера кишечной проницаемости) с последующим попаданием антигенов SARS-CoV-2 в кровоток и развитием гипервоспаления [37]. Полученные авторами данные согласуются с результатами других исследований: генетические факторы (экспансия и активация гена TRBV11-2⁺) изменяют разнообразие рецепторного состава Т-клеток детей с МВС-Д, которые, в свою очередь, могут быть индуцированы суперантигеном [38, 39].

Генетический анализ показал, что у пациентов с МВС-Д наблюдалось обогащение редких патологических вариантов, влияющих на воспалительные и аутоиммунные пути, включая доминантно-негативные мутации в регуляторах Notch1 NUMB и NUMBL, приводящие к усилению регуляции Notch1 [40]. Передача сигналов Notch1 в Tregs индуцировала CD22, приводя к их дестабилизации mTORC1-зависимым образом и к усилению системного воспаления.

Доказано, что при СК вирус может выступать в роли триггера, связываясь с антителами и образуя иммунные комплексы, которые оседают на стенках сосудов и вызывают воспалительный ответ посредством связывания с Fc-рецепторами или активации системы комплемента. За этот процесс отвечают гены, вовлеченные в выработку антигенов (FCGR2A, ген лимфоидной тирозинкиназы и ген лиганда CD40). За клеточный ответ при СК отвечает ген инозитол-1,4,5-трисфосфат-3-киназы С (ITPKC), регулирующей активацию клеток. Похожие механизмы могут присутствовать в патогенезе МВС-Д [41]. Группой исследователей [42], поставивших себе цель найти различия и уточнить патогенетические особенности заболеваний, были проанализированы три группы пациентов (всего 20 человек) — с МВС-Д (n = 6), легкой и тяжелой формой НКИ (n = 5 и n = 9 соответственно). Авторы определяли профили цитокинов (ИФНγ, ИЛ10, ИЛ6, ИЛ8 и ФНОα), уровни растворимого комплекса комплемента C5b-9, а также изучали количество шизоцитов в мазке периферической крови с учетом клинических данных. Результаты анализа показали, что сумма уровней ФНОα и ИЛ10 была значительно выше у пациентов с МВС-Д, чем у пациентов с тяжелой формой COVID-19. Повышение уровня этих цитокинов косвенно указывает на нарушение функции врожденного иммунитета. В обсуждении авторы отмечают, что при СК имеет место умеренное повышение уровня ИЛ1, ИЛ2 и ИЛ6. Однако уровень ФНОα, по-видимому, играет ключевую роль в патогенезе как МВС-Д, так и СК. Уровень растворимого комплекса комплемента C5b-9 был значительно выше у детей с тяжелой формой COVID-19, несколько ниже у пациентов с МВС-Д и оставался в пределах нормы у пациентов с легкой формой COVID-19. В мазках периферической крови шизоциты определялись у 67% человек с легкой формой COVID-19, 80% пациентов с тяжелой формой COVID-19 и 100% пациентов с МВС-Д. Повышение уровня растворимого комплекса комплемента C5b-9 свидетельствуют о наличии в патогенезе МВС-Д сосудистого повреждения [42].

Цитокины и хемокины играют жизненно важную роль в инициации, пролонгации и подавлении иммунного ответа при любой инфекции, в том числе и при COVID-19. Проведенные исследования свидетельствуют о повышении уровня ИЛ6 в крови у больных с тяжелым МВС-Д, однако без превышения показателей, которые регистрируют у детей с сепсисом. Помимо ИЛ1 и ИЛ8, уровень которых незначительно повышен при МВС-Д по сравнению с СК, при МВС-Д наблюдается значительное повышение выработки ФНОα, ИФНγ и ИЛ10 по сравнению с СК. Медиатор воспаления ИЛ17 играет более заметную роль в патогенезе СК, чем МВС-Д. Важно отметить, что уровни цитокинов и хемокинов могут значительно различаться в исследованиях, в которых используются разные соотношения возрастных когорт, сроки отбора проб или методы диагностики [43–47].

Известно, что повышение уровня аутоантител характерно для различных аутоиммунных и воспалительных заболеваний, оно также возникает в ответ на некоторые вирусные инфекции. Исследования [48] выявили повышенный уровень аутоантител у пациентов с МВС-Д. Три аутоантигена были идентифицированы как связанные с МВС-Д: UBE3A, ECE1 и RBM38. Еще восемь аутоантигенов ранее были описаны и при других заболеваниях (ATP4A, TROVE2 двух типов, KLHL12, FAM84A, HK1, МАОА и CTDP1). Авторы обнаружили тканеспецифические аутоантигены в таких органах как кишечник, сердце, эндотелий и скелетные мышцы, что объясняет клинические симптомы со стороны этих органов при МВС-Д.

Одним из основных органов-мишеней при МВС-Д является сердечно-сосудистая система. У пациентов наблюдаются поражения сердца в виде вальвулита, расширения и аневризм коронарных артерий, дисфункции миокарда и фульминантного миокардита. Исследователи высказывают различные предположения, объясняющие частоту кардиального поражения. Так, повреждение миокарда вероятнее всего возникает в результате связывания вируса с рецепторами АПФ-2, расположенными на эндотелиальных клетках артерий и вен, и непосредственного вирусного поражения кардиомиоцитов [49–51]. Помимо этого, высвобождение воспалительных цитокинов также способствует разрушению сосудистого матрикса и потере структурной целостности сосудов, приводя к расширению коронарных артерий и образованию аневризм [43]. Патологоанатомические исследования аутопсийного материала больных МВС-Д подтверждают наличие воспалительных инфильтративных изменений в миокарде и демонстрируют высокую вирусную нагрузку в сердечной мышце больных [52, 53]. Коллектив авторов [54] проанализировал результаты МРТ сердца у четырех больных с МВС-Д с вовлечением сердечно-сосудистой системы и обнаружил диффузный отек миокарда без признаков, указывающих на замещающий фиброз или очаговый некроз.

Вакцинация против COVID-19 и МВС-Д

Пристальное внимание уделяют вероятности развития МВС-Д после вакцинации от COVID-19 из-за появления отдельных сообщений о развитии синдрома после вакцинации против НКИ. В публикации [55] сообщают о двух случаях МВС-Д, развившегося после введения вакцины BNT162b2 (на основе мРНК, кодирующей шиповидный белок SARS-CoV-2), в штате Виргиния (США). У 15-летней девочки клиника заболевания развилась через шесть дней после прививки, однако в дальнейшем у нее была подтверждена НКИ в анамнезе (методом ПЦР вирус выделен не был, однако были обнаружены специфические антитела (IgG) к нуклеокапсидному белку SARS-CoV-2, в то время как антител к S-белку выявлено не было). Вторым пациентом была 17-летняя девочка, у которой клиника МВС-Д развилась через семь дней после вакцинации. Новый коронавирус также не был выделен из отделяемого из носоглотки методом ПЦР. Имелись специфические антитела (IgG) к S-белку, а антитела к нуклеокапсидному белку не определялись, поэтому подтвердить или опровергнуть вероятность перенесенной ранее НКИ не представлялось возможным. Оба подростка получали терапию иммуноглобулином человека нормальным для внутривенного введения и системные глюкокортикостероиды и были выписаны из стационара здоровыми.

В Дании были проанализированы 52 случая МВС-Д у детей в возрасте от 0 до 17 лет за период с 1 августа 2021 г. по 1 февраля 2022 г. Из них один случай имел место у полностью вакцинированного подростка. У 17-летней девочки МВС-Д развился через четыре месяца после введения второй дозы вакцины BNT162b2 и через пять недель после подтвержденной прорывной инфекции, вызванной SARS-CoV-2. Частота МВС-Д составила 1 на 3400 невакцинированных детей (95%-й ДИ: 2600–4600) и 1 на 9900 вакцинированных лиц (95%-й ДИ: 1800–390 000) [56].

Неясность механизмов развития МВС-Д, а также существование риска развития этого синдрома у привитых детей привели к спорам в отношении разработки тактики вакцинации против SARS-CoV-2 пациентов с МВС-Д в анамнезе. В связи с этим было проведено международное исследование с участием 273 детей с МВС-Д в анамнезе из 32 стран. Не было зарегистрировано ни одного сообщения о повторных эпизодах МВС-Д или других серьезных побочных явлениях после вакцинации против SARS-CoV-2 у этой группы детей [57].

Заключение

В то время как этиологическая роль SARS-CoV-2 в развитии МВС-Д практически не вызывает сомнений, все еще остается много нерешенных вопросов, касающихся патогенеза синдрома. В настоящее время продолжается работа по установлению роли иммунологических механизмов в развитии и течении МВС-Д, уточняют различные аспекты, связанные с врожденным и адаптивным звеньями иммунитета. Дальнейшие исследования патогенеза МВС-Д — необходимое условие оптимизации диагностических и терапевтических мероприятий, способствующих предотвращению тяжелых последствий этого заболевания.