Энцефалит представляет собой острое инфекционное воспаление вещества головного мозга [1]. Обсуждение этой темы актуально, поскольку данная нозология протекает тяжело для пациента, требует неотложной, иногда экстренной медицинской помощи и в определенном количестве случаев приводит к инвалидизации или к летальному исходу [2]. Понимание этиологии, звеньев патогенеза, знание клинической картины помогают врачуклиницисту верно диагностировать состояние и начать необходимую терапию.

Среди нейроинфекций частота встречаемости энцефалитов варьирует от 3,8 до 65%, что, видимо, объясняется эпидемиологической обстановкой в регионе регистрации, а также оснащенностью лабораторнодиагностических подразделений [3–5]. Энцефалит — полиэтиологическое заболевание, при этом наиболее частым возбудителем становятся вирусы [5, 6], их доля среди верифицированных энцефалитов составляет до 90% [4]. Среди вирусов преобладают клещевой энцефалит, энтеровирусы (различные штаммы вирусов Коксаки и ECHO), вирус герпеса [7].

Отдельную группу составляют аутоиммунные энцефалиты (АЭ), которые характеризуются аутоиммунным воспалительным процессом в веществе головного мозга, а также выработкой антител к вне- или внутриклеточным структурам центральной нервной системы [8]. Среди АЭ наиболее часто встречается анти-NMDAR-энцефалит [9]. Известно, что причинами для развития аутоиммунного процесса при этом типе АЭ становятся новообразования и герпетический энцефалит [10].

Клиническая картина энцефалита состоит из общеинфекционного синдрома (слабость, повышение температуры тела, миалгии, артралгии), общемозгового синдрома (тошноты, рвоты, головокружения) и очаговой симптоматики [11]. В зависимости от причины могут преобладать вялые параличи верхних конечностей и шеи (при клещевом энцефалите) [12], глазодвигательные нарушения (энцефалит Экономо) [13] или психические расстройства (аутоиммунный энцефалит) [14].

Цель данного литературного обзора — проанализировать течение энцефалитов на фоне новой коронавирусной инфекции COVID-19, сравнить данные с периодом до пандемии.

Основная часть

В патогенезе различных форм энцефалита немаловажную роль играет состояние иммунитета человека. За последние три года в мире прошла пандемия новой коронавирусной инфекции COVID-19 (SARS-CoV-2).

В течении SARS-CoV-2 помимо поражения респираторной системы развивались и внелегочные осложнения, которые происходят под воздействием нескольких факторов: длительно продолжающегося воспалительного процесса; персистирования вируса или его частей в органах с возможной реактивацией воспаления; выработки антител, которые имеют перекрестный ответ с тканями организма; развития коагулопатий [15]. Закономерен рост неврологических осложнений, в том числе и энцефалитов. Одним из возможных механизмов поражения центральной нервной системы (ЦНС) может выступать связь SARS-CoV-2 с рецепторами ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ 2), которые широко представлены в нейронах и глиальных клетках ЦНС [16]. Помимо связи вируса с АПФ 2, рассматривают возможность трассинаптического проникновения в продолговатый мозг через механорецепторы и хеморецепторы, расположенные в легких [17].

Анализ данных 23 источников, который охватывал около 130 000 пациентов с COVID-19, показал, что доля пациентов с энцефалитом составляет около 0,215%, при этом смертность — 13,4% [18]. Если рассматривать всех пациентов с неврологической симптоматикой, то доля энцефалита составляет от 13 до 40% [19]. При нейровизуализации 127 пациентов были получены следующие данные: у 86 пациентов — неспецифический COVID-19 связанный энцефалит; у 13 — острый демиелинизирующий энцефаломиелит; у 4 — острая некротическая энцефалопатия; у 9 — лимбический энцефалит; у 5 пациентов был обнаружен энцефалит Бикерстафа; у 13 — энцефалит с очаговыми или диффузными лептоменингеальными нарушениями; у 26 — смешанная энцефалопатия и энцефалит с другими клиническими и морфологическими находками [19].

Среди симптомов у пациентов с энцефалитом во время острого течения COVID-19 наблюдали: судороги (29,5%), спутанность сознания (23,2%), головную боль (20,5%), дезориентацию (15,2%) и изменение психического статуса [20]. Изменения при проведении инструментальных и лабораторных исследований были выявлены на магнитной резонансной томографии (МРТ), электроэнцефалограмме (ЭЭГ), в цереброспинальной жидкости в более половины случаев [20, 21].

Энцефалит, ассоциированный с COVID-19, может возникнуть через несколько недель, после перенесенного острого заболевания. Был описан клинический случай острого геморрагического лейкоэнцефалита у пациента 46 лет, который после выявления маркеров COVID-19 и лечения был выписан на карантин на домашнее долечивание [22]. Через 5 недель пациент был экстренно доставлен в стационар с жалобами на головную боль и расстройство сознания. В неврологическом статусе наблюдали угнетение сознания до 11 баллов по Шкале Комы Глазго, плегию в левой верхней конечности и парез до 3 баллов в левой нижней конечности, сухожильные рефлексы были сохранены. При проведении компьютерной томографии были выявлены многоочаговые негеморрагические очаги в обоих полушариях головного мозга, МРТ — поражение белого вещества в двусторонних лобных, теменных долях, левом таламусе, левой ножке мозга и продолговатом мозге. В цереброспинальной жидкости наблюдали лимфоцитарный плеоцитоз с повышением белка. Пациенту было назначено лечение: внутривенное введение 1 г метилпреднизолона в сутки в течение 5 дней. Через 5 дней на фоне ухудшения была проведена повторная нейровизуализация с помощью МРТ, при которой было обнаружено увеличение числа очагов с их геморрагической трансформацией, отек с вклинением ствола. Была назначена усиленная противоотечная терапия с планом проведения трепанации, однако на фоне проводимого лечения пациент умер в тот же день. Метаанализ случаев развития острого геморрагического лейкоэнцефалита показал увеличение заболеваемости по сравнению с периодом до пандемии COVID-19. При этом число летальных исходов составляло до 32% [23].

Один из наиболее частых энцефалитов — герпетический (ГЭ) [24]. Заражение вирусами герпеса обычно происходит в раннем возрасте. Они проникают в клетку, высвобождают белки, вирусную ДНК и начинают производство новых вирусных единиц [25]. Под действием иммунной системы взаимодействие клеточного иммунитета в виде активации CD8⁺-Т-клеток и дифференцировки CD4-клеток в Т-хелперы, продукция элементов гуморального иммунитета (IFNγ, IL2, TNFα) и активация В-лимфоцитов приводит к тому, что репликация замедляется и вирус переходит в латентное состояние, персистируя в чувствительных и симпатических ганглиях. Возможный путь развития ГЭ — ретроградный транспорт частиц вируса по волокнам обонятельного или тройничного нерва [26]. При SARS-CoV-2 происходит истощение CD8- и CD4-клеток, уменьшается продукция гамма-интерферона, что, вероятно, и ведет к усилению репликации вируса герпеса и развитию ГЭ [25, 26].

Другим последствием взаимодействия COVID-19 с иммунной системой является развитие цитокинового шторма. Некоторые исследователи считают, что цитокиновый шторм представляют собой фактор развития АЭ у пациентов, перенесших COVID-19 [27, 28]. На основании метаанализа было установлено, что самым частым был лимбический энцефалит (37%), за ним следовал анти-NMDAR-энцефалит (26%). Зафиксированы случаи развития энцефалита у пациентов, перенесших вакцинацию, причем развитие данного осложнения отмечались у следующих вакцин: AstraZeneca — в наибольшей степени (38,5% случаев), затем — вакцина фирмы Pfizer (33,8%) и замыкает список вакцина Moderna (16,9%) [29, 30]. Все еще остается непонятным механизм развития этого состояния после вакцинации. Учитывая, что отечественные вакцины, произведенные с учетом имеющегося негативного опыта, по данным исследований, не ассоциируются с развитием энцефалита, они, на наш взгляд, в наилучшей степени могут быть рекомендованы для профилактики развития и распространения COVID-19 [31].

Одна из возможных форм течения инфекции вирусом гриппа — это гриппозный энцефалит [5]. Обоснованны ожидания, что в эпидемическом сезоне 2022–2023 гг. в популяции, чей иммунитет был ослаблен и видоизменен неоднократно перенесенной инфекцией нового коронавируса, будут чаще регистрировать поражение нервной системы вирусом гриппа. Предпринятое обследование румынской популяции (дети 1–6 лет, n = 301) со сравнением частоты подобного развития событий с предшествующими эпидемическими сезонами показало, что сезон гриппа 2022–2023 гг. характеризовался большим количеством коинфекций (вирусных, бактериальных, грибковых и паразитарных), которые протекали более тяжело, с более длительной госпитализацией и большим количеством осложнений (р < 0,05), а время использования оксигенотерапии было статистически значимым (р < 0,05); количество прививок против гриппа в обследованной группе было нулевым [32]. Исследователи пришли к выводу, что перенесенный COVID-19 повышает тяжесть заболевания гриппом, по крайней мере, в педиатрической популяции, особенно среди детей раннего возраста, которые более предрасположены к развитию серьезных осложнений. Второй вывод данного исследования состоит в рекомендации к максимально более широкой вакцинации от гриппа.

Полученные данные представляют большой интерес с фундаментальной точки зрения: хорошо известно, что непосредственно во время пандемии COVID-19 заболеваемость гриппом достоверно снижалась во всех регионах мира [33]. Кроме того, отмечали снижение заболеваемости всеми остальными инфекциями, передающимися по воздуху [34, 35]. Сходные данные имеются и по инфекциям, имеющим другой путь передачи (в частности, ВИЧ и гепатит В) [36]. Выдвигают предположения об активном подавлении циркуляции прочих инфекционных агентов вирусом SARS-COV-2 в период пандемии; тем не менее в настоящее время происходит «возвращение» прочих нозологических форм и, как мы попытались показать в нашей работе, видоизменение заболеваемости и характера течения поражения ЦНС.  

Любой энцефалит, несомненно, требует незамедлительного начала лечения. Основной подход в терапии энцефалита состоит в определении этиологического фактора, и при выявлении причины необходимо начинать этиотропное лечение [11, 37–40], подключая патогенетическую и симптоматическую терапию, учитывая при этом возможность более тяжелого течения болезни у лиц, перенесших COVID-19.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Энцефалит — катастрофическое состояние, которое может привести к летальному исходу. Своевременная диагностика и адекватная терапия улучшают прогнозы пациентов. За последние годы отмечают увеличение числа энцефалитов, в том числе и аутоиммунных, а также — числа смертей от них. Не всегда удается выявить клиникодиагностические признаки энцефалита, а клиническая картина бывает смазана или расценивается как проявление другой нозологии. Вероятными факторами повышения случаев энцефалита становятся пандемия вируса COVID-19 и особенности его течения с воздействием на иммунную систему, развитием цитокинового шторма и последующим развитием синдрома Long COVID. Механизмы проникновения и взаимодействия COVID-19 с нервной системой остаются не до конца изученными, однако присоединение энцефалита к течению COVID-19 ухудшает прогноз пациента. Дальнейшее изучение данного вопроса, разработка протоколов лечения будут способствовать профилактике осложнений и летальных исходов.