Внебольничная пневмония (ВП) остается ведущей инфекционной причиной заболеваемости и смертности у детей. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), до пандемии новой коронавирусной инфекции в мире регистрировали около 150 млн случаев ВП у детей в возрасте до 5 лет. Тяжелое течение отмечено в 7–13% случаев ВП, что ежегодно обусловливает до 20 млн госпитализаций и до 1 млн летальных исходов. Наибольшему риску развития пневмонии тяжелой степени тяжести подвержены дети до года, особенно в странах Южной Азии и Африки [1, 2]. В России в 2019 г., по данным Роспотребнадзора, заболеваемость ВП составила 518,9 на 100 тыс. населения с наибольшими показателями у детей — 977,5 на 100 тыс.; смертность при ВП — 3,73 на 100 тыс. населения, в том числе у детей — 0,28 на 100 тыс. [3]. До настоящего времени показатели средней многолетней заболеваемости и смертности при ВП не имели тенденции к снижению, что связано с высокой изменчивостью респираторных патогенов и повышением удельного веса детей групп риска по развитию ВП (недоношенность, наличие врожденных пороков развития, органической патологии центральной нервной системы и др.) [4]. Появление новых этиопатогенов оказывает значимое влияние на эпидемиологические показатели ВП и клиническую манифестацию заболевания, в том числе степень его тяжести. Так, в первый год пандемии новой коронавирусной инфекции (2020) число летальных случаев увеличилось почти в 12 раз и составило 44,45 на 100 тыс. населения [3, 5].

В настоящее время отсутствует единый подход к определению тяжести ВП у детей. Этому способствуют полиморфизм клинических проявлений заболевания, существенное влияние реактивности детского организма на характер инфекционного процесса, а также изменение этиологической структуры ВП с течением времени. Убедительно показанное возрастание удельного веса вирусных пневмоний у детей до 5 лет и снижение частоты локальных осложнений (эмпиема плевры, деструкция легочной ткани) обусловливают необходимость переоценки вклада различных симптомов в тяжесть заболевания [6, 7]. Предложены различные критерии тяжести ВП у детей. Согласно ВОЗ тяжелую ВП диагностируют при отказе ребенка от питья, наличии повторной рвоты, судорог, летаргии, стридора или тяжелой белково-калорийной недостаточности. Британское торакальное общество (BTS) предложило 12 критериев тяжести пневмонии у детей, Общество детских инфекционных заболеваний/ Американское общество инфекционных заболеваний (PIDS/IDSA) — четыре больших и 11 малых критериев, но их диагностическая ценность требует уточнения [8, 9]. Так, более половины детей, которые по критериям PIDS/IDSA имели тяжелую ВП, не требовали госпитализации [10]. По мнению большинства авторов, гипоксемия, нарушенный ментальный статус, возраст ребенка менее 3–6 месяцев, одышка, мультилобарные инфильтраты и плевральный выпот на рентгенограмме органов грудной клетки (ОГК) являются чувствительными, но малоспецифичными предикторами тяжелого течения ВП [9].

Диагностическое значение лабораторных биомаркеров при тяжелой ВП у детей изучено недостаточно, а имеющиеся данные противоречивы. В ряде работ убедительно показано, что изолированный лейкоцитоз является достоверным предиктором тяжелой ВП у детей [11, 12]. Выявлена ассоциация лейкопении менее 4 × 10⁹ кл/л с осложненным течением ВП и повышенной смертностью (отношение шансов OR — 6,5; 95%-й доверительный интервал (ДИ) 2,7–15,6) [13]. Показано, что абсолютное количество нейтрофилов (ANC) может быть предиктором системных осложнений, в том числе бактериемии, при ВП у детей. Повышение концентрации С-реактивного белка (CRP) и прокальцитонина сыворотки ассоциировано с тяжелым течением ВП, в том числе развитием осложнений (эмпиемы плевры, деструкции легочной ткани, бактериемии), только при типичной бактериальной этиологии заболевания [14, 15]. При этом не выявлена взаимосвязь CRP и прокальцитонина сыворотки с тяжестью ВП, в том числе развитием гипоксемии, одышки и тахикардии [16].

Цель исследования — определить клинико-лабораторные предикторы тяжелой ВП у детей до четырех лет.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

В период с января 2021 г. по июнь 2022 г. на базе Детского научно-клинического центра инфекционных болезней Федерального медико-биологического агентства (ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА России) и Детской городской больницы Святой Ольги (ДГБ Св. Ольги) проведено клиническое наблюдение 72 детей с внебольничной пневмонией (ВП). Критерии включения: возраст пациентов от одного месяца до 3 лет 11 месяцев 29 дней; наличие клиникоанамнестических и объективных данных, позволяющих заподозрить пневмонию; выявление инфильтрации на рентгенограммах ОГК; соответствие пневмонии критериям внебольничной (возникла вне стационара или в первые 72 ч с момента госпитализации); длительность антибактериальной терапии на момент поступления в стационар не более 24 ч. Критерии исключения: наличие хронической соматической патологии (в том числе заболеваний дыхательной и сердечно-сосудистой систем, сахарного диабета, подтвержденного иммунодефицита и др.); факт предшествующей госпитализации в течение 14 дней; положительный результат анализа отделяемого носо- и ротоглотки на новый коронавирус SARS-CoV-2 методом ПЦР. Медиана и межквартильный размах (Me (IQR)) возраста детей составили 2,53 (1,71–2,99) лет, соотношение мальчики/девочки — 1,17/1. Me (IQR) времени до поступления в стационар составили 3 (2–4) суток. Критерии тяжелой пневмонии — нарушение витальных функций с необходимостью перевода ребенка в отделение интенсивной терапии: тяжелая прогрессирующая дыхательная недостаточность (ДН), нарушение сознания, периферической микроциркуляции и системной гемодинамики, которые определяли совместно с врачом-реаниматологом.

При поступлении в стационар проводили стандартный сбор жалоб и анамнеза болезни (длительность заболевания, наличие и характер лихорадки, кашля, катаральных изменений со стороны верхних дыхательных путей (ВДП), явлений интоксикации, одышки, рвоты, диареи, болей в животе, грудной клетке), уточняли факт применения антибактериальных средств на амбулаторном этапе, наличие вакцинации против пневмококковой, гемофильной инфекций и гриппа. При физикальном обследовании оценивали наличие и выраженность синдромов лихорадки, интоксикации, ДН, локальных изменений в легких по данным перкуссии и аускультации, бронхообструктивного синдрома (БОС), катаральных изменений со стороны ВДП (по данным осмотра оториноларинголога), лимфопролиферативного синдрома, гепато- и спленомегалии. Состояние периферической микроциркуляции определяли на основании времени капиллярного наполнения (ВКН), нормой считали ВКН < 2 с. Симптомами ДН были тахипноэ, диспноэ (затруднение дыхания, раздувание крыльев носа, участие вспомогательной мускулатуры в акте дыхания, кряхтящее дыхание, втяжение уступчивых мест грудной клетки), цианоз, снижение сатурации крови (SpO₂) до значений менее 96% при дыхании атмосферным воздухом. Использовали возрастные критерии тахипноэ согласно рекомендациям ВОЗ: у детей в возрасте до 2 месяцев частота дыхательных движений ≥ 60/мин, в возрасте от 2 до 12 месяцев – ≥ 50/мин, старше 12 месяцев – ≥ 40/мин [1]. БОС диагностировали при выслушивании удлиненного выдоха с обилием двусторонних свистящих хрипов. Синдром интоксикации включал ряд симптомов, которые рассматривали по отдельности: снижение аппетита, общей активности, раздражительность, отказ от еды и питья, сонливость, необычный характер плача, отсутствие глазного контакта, нарушение сознания [17]. При наличии тошноты, рвоты, диареи (n = 17) исключали течение кишечной инфекции при исследовании кала методом ПЦР на наличие бактерий родов Shigella, Salmonella, Campilobacter, диареегенных эшерихий, ротавируса группы А, норовирусов 2-го генотипа, астровирусов, аденовирусов группы F (набор «АмплиСенс® ОКИ-скрин-FL»; ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора, Россия; формат детекции FRT). Всем детям проводили пульсоксиметрию, рентгенографию ОГК в двух проекциях, общий анализ крови и определяли концентрацию CRP сыворотки. Клинический анализ крови выполняли на гематологическом анализаторе Sysmex XP-300 (Sysmex; Япония) с оценкой следующих параметров: число лейкоцитов (WBC), эритроцитов, гемоглобина, тромбоцитов (PLT), средний объем и ширина распределения тромбоцитов по объему, коэффициент крупных тромбоцитов, скорость оседания эритроцитов. При микроскопии мазка крови определяли относительное содержание различных видов лейкоцитов (сегментоядерные, палочкоядерные нейтрофилы, миелоциты, метамиелоциты, эозинофилы, базофилы, лимфоциты (Lym), плазматические клетки). Абсолютное число сегментоядерных (ANC) и палочкоядерных нейтрофилов (ABC) рассчитывали с учетом общего содержания лейкоцитов и данных лейкоцитарной формулы.

Концентрацию CRP сыворотки определяли на автоматическом анализаторе Taurus (Instrumentation Laboratory; Италия) с применением реагентов фирмы «Вектор-Бест» (Россия) и BioSystems (Испания).

Статистическую обработку проводили в пакете Statistica 10.0 (TIBCO; США) для проверки количественных данных на нормальность (критерий Шапиро–Уилка), расчета Me, IQR. При описании экстенсивных показателей вычисляли 95% ДИ методом Уилсона. Достоверность различий между группами оценивали с помощью критериев Манна–Уитни (количественные данные), точного критерия Фишера или критерия χ² Пирсона (качественные данные). Взаимосвязь между количественными данными оценивали с помощью коэффициента корреляции Спирмена (r), между номинальными переменными в четырехпольной таблице — с помощью критерия φ — с расчетом OR, между ординальными переменными в таблицах сопряженности — с помощью асимметричного критерия Сомера. Показателями диагностического теста были чувствительность (Se), специфичность (Sp), а также отрицательная (NPV) и положительная (PPV) прогностические значимости. Для анализа связи между независимыми и зависимой переменными применяли метод бинарной логистической регрессии в пакете SPSS Statistics версия 20.0 (IBM; США); использовали прямую селекцию предикторов на основании функции правдоподобия, критерии шагового отбора (включение — 0,05, исключение — 0,1) при уровне значимости p < 0,05. Пороговые значения непрерывных показателей определяли с помощью ROC-анализа согласно требованию максимальной суммарной Se и Sp. Качество бинарного классификатора оценивали по площади под ROC-кривой (AUC). При всех видах статистического анализа использовали критическое значение уровня значимости p ≤ 0,05 [18, 19].

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Состояние 12 детей (16,7%; 95% ДИ: 9,8–26,9%) при поступлении в стационар было расценено как тяжелое. У 9 из 12 детей (75%) тяжесть состояния была обусловлена дыхательной недостаточностью: ДН II — 7 пациентов (58,3%), ДН III — 2 пациента (16,7%). 3 пациента из 12 (25%) были госпитализированы в отделение интенсивной терапии с тяжелой ВП в связи с развитием осложнений — сепсиса (n = 3; 25%) и эмпиемы плевры (n = 1; 8,3%).

При тяжелых ВП возраст пациентов был достоверно меньшим (Ме (IQR) = 1,66 (0,96–2,59) лет) по сравнению со среднетяжелыми ВП (Ме (IQR) = 2,6 (2,02–3,11) лет); p = 0,008. Логистический регрессионный анализ позволил установить, что при увеличении фактора возраста на единицу вероятность развития тяжелой ВП уменьшается в 2,6 раза (p = 0,009; OR 0,39, 95% ДИ: 0,19–0,78).

При анализе жалоб пациентов на момент госпитализации для некоторых из них выявлены значимые различия в зависимости от тяжести пневмонии (табл. 1).

Гендерные характеристики, особенности течения антенатального периода, продолжительность грудного вскармливания, показатели физического развития детей (при рождении и при поступлении в стационар), а также вакцинальный статус в отношении пневмококковой, гемофильной инфекций и гриппа не влияли на риск тяжелого течения ВП (p > 0,2). Отсутствовала также взаимосвязь степени тяжести ВП со степенью подъема температуры тела, продолжительностью сохранения лихорадки, явлений интоксикации и кашля.

При проведении физикального обследования для ряда симптомов выявлены значимые различия в зависимости от тяжести пневмонии (табл. 2).

Установлена достоверная, прямая и относительно сильная корреляция степени ДН с тяжестью ВП у детей (критерий Сомера — 0,68; p < 0,001). Была проанализирована взаимосвязь БОС с развитием ДН различной степени в зависимости от тяжести ВП. Установлено, что при тяжелой ВП вклад БОС в развитие ДН достоверно выше (8 из 11 случаев; 72,7%) по сравнению с когортой среднетяжелой ВП (14 из 29 случаев; 48,3%), p = 0,03. Наличие БОС значимо ассоциировалось со степенью ДН (критерий Сомера — 0,49; p < 0,001), причем сила корреляции была существенно выше в когорте тяжелой ВП (критерий Сомера — 0,53; p = 0,005) по сравнению со среднетяжелыми ВП (критерий Сомера — 0,25; p = 0,03). Лабораторные показатели, для которых установлены статистически значимые различия в зависимости от тяжести ВП, представлены в табл. 3.

При проведении ROC-анализа определены точки отсечения для данных лабораторных показателей, которые позволяют оптимально дифференцировать тяжелые ВП от среднетяжелых (табл. 4).

Для определения рациональности комбинированной оценки клинико-лабораторных показателей в диагностике тяжелой ВП выполнили логистический регрессионный анализ, в котором зависимой переменной была тяжесть ВП, независимыми переменными — рассмотренные выше клинические и гематологические показатели со значимыми различиями в зависимости от тяжести заболевания. Построена статистически значимая (p < 0,001) регрессионная модель прогнозирования тяжелой ВП у детей до 4 лет, которая имеет вид:

формула

где y — вероятность тяжелой ВП; X1 — ринорея (нет — 0, есть — 1); Х2 — тахипноэ (нет — 0, есть — 1); Х3 — WBC (*10⁹/л). В табл. 5 представлена характеристика независимых переменных регрессионной модели.

Методом ROC-анализа определено наилучшее разделяющее значение вероятности y ≥ 0,305: при удовлетворении данному неравенству прогнозируется тяжелая ВП с показателями Se — 91,7%, Sp — 91,7%, PPV — 68,9%, NPV — 98,2% (AUC — 0,947; 95% ДИ: 0,889–1). При y < 0,305 прогнозируется среднетяжелая ВП с — Se 91,7%, Sp — 91,7%, PPV — 98,2%, NPV — 68,9%. На итоговом третьем шаге построения прогностическая модель имеет следующие статистические характеристики: –2Log правдоподобия = 30,2 (p < 0,001), коэффициент R² Нэйджелкерка — 0,64 (p < 0,001), критерий согласия Хосмера–Лемешова — 0,82 (p = 0,66). Установлено отсутствие мультиколлинеарности между предикторами (|r|_наиб. = 0,5), а также близкое к нормальному распределение остатков (критерий Шапиро–Уилка — 0,76; p = 0,05), что свидетельствует о корректности проведенного анализа.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Выявленное распределение ВП по степени тяжести у детей до 4 лет в целом согласуется с литературными данными. Частота тяжелой ВП в исследовании (16,7%) несколько превышает соответствующие показатели в общей педиатрической популяции — 7–13% [20], по другим данным — не менее 3% [21]. Это подтверждает значимое влияние возрастного фактора на вероятность развития ВП тяжелой степени тяжести и наибольшее медикосоциальное значение данной проблемы у детей грудного и раннего возрастных периодов [22, 23]. Установлено, что на современном этапе тяжесть большинства ВП у детей до 4 лет не обусловлена особенностями течения ранних этапов онтогенеза и состоянием питания, что может быть связано с улучшением качества жизни населения, в том числе снижением подверженности детей бытовым поллютантам (биотопливо для приготовления пищи, пассивное курение и др.) [24]. В настоящем исследовании наличие вакцинации против пневмококковой, гемофильной инфекций и гриппа значимо не влияло на тяжесть ВП у детей, что не согласуется с имеющимися литературными данными [9, 24]. Можно предположить, что данное наблюдение отражает изменение этиологической структуры ВП у детей с возрастанием удельного веса первичных вирусных пневмоний [6, 7].

Установлено, что на современном этапе основной причиной тяжести ВП у детей до 4 лет является дыхательная недостаточность II–III степени (75%), в патогенезе которой достоверно преобладает синдром бронхообструкции (72,7%). Ведущее значение БОС в патогенезе тяжелых пневмоний, вероятно, связано с преобладанием респираторных вирусов в этиологии ВП у детей раннего возраста [6, 7]. Анамнестическое указание на одышку было слабым предиктором тяжести ВП, что можно объяснить нечетким пониманием родителями данного термина. Напротив, выявление при физикальном обследовании возраст-зависимого тахипноэ (согласно критериям ВОЗ) и втяжения уступчивых мест грудной клетки достоверно и многократно повышало шансы тяжелого течения заболевания (в 28,3 и 6 раз соответственно).

Диспептические расстройства в виде рвоты вносили существенный вклад в генез тяжелой ВП, повышая ее шансы в среднем в 4 раза. Возможным патогенетическим обоснованием данного наблюдения может быть возникновение рефлекторной рвоты в структуре эндогенной интоксикации, а также более быстрое развитие эксикоза у детей раннего возраста. Наличие рвоты входит в критерии тяжести ВП согласно BTS [8, 9], что подтверждает значимость оценки данного симптома при пневмонии у детей.

Обращает на себя внимание факт, что некоторые симптомы, предложенные ранее в качестве критериев тяжелой пневмонии, в настоящем исследовании встречались редко (отказ от питья — 25%, акроцианоз — 16,7%) или отсутствовали (раздувание крыльев носа, отказ от еды, цианоз, апноэ и кряхтенье у грудных детей, повышение ВКН, нарушение сознания) [9]. Синдром ринита и выслушивание при аускультации локальных среднепузырчатых хрипов были отрицательными предикторами тяжелой ВП. Данное наблюдение представляет интерес и может отражать преимущественное поражение верхних отделов дыхательных путей и бронхов среднего калибра при нетяжелых пневмониях.

Из лейкоцитарных показателей потенциальными предикторами тяжести были абсолютные количества лейкоцитов, сегменто- и палочкоядерных нейтрофилов, относительное содержание лимфоцитов. При изучении диагностической ценности лабораторных биомаркеров во всех случаях выполнялось неравенство 0,7 < AUC < 0,8, что свидетельствует об их хорошей дискриминационной способности [19]. Установлено, что исследование данных лейкоцитарных показателей не улучшает выявление случаев тяжелой пневмонии (положительная прогностическая значимость < 50%), но позволяет с высокой вероятностью исключить ее течение (отрицательная прогностическая значимость > 90%). Стоит отметить, что при тяжелых ВП количество тромбоцитов было достоверно более высоким (в 1,52 раза) по сравнению со среднетяжелыми ВП. Активация тромбоцитарного звена гемостаза при тяжелых ВП может быть связана с более существенным вовлечением в патологический процесс легких, которые являются основным сайтом образования кровяных пластинок [25]. Остальные показатели гемограммы, в том числе относительное содержание молодых клеток нейтрофильного ряда (палочкоядерные нейтрофилы, мета- и миелоциты), а также концентрация CRP не являлись предикторами тяжести пневмонии.

Методом бинарной логистической регрессии построена статистически значимая модель прогнозирования тяжелой ВП у детей до 4 лет. Это позволило обосновать целесообразность комплексной оценки клиникогематологических показателей при обследовании детей с ВП с целью ранней диагностики случаев тяжелой пневмонии и оптимизации терапевтической тактики. Статистический анализ показал хорошее качество приближения модели к гипотетически реальной, отсутствие значимых различий между наблюдаемыми и предсказанными значениями фактора-отклика и его высокую долю дисперсии, объясняемую моделью. Преимуществом модели является доступность и простота оценки предложенной комбинации показателей, что позволяет в ранние сроки и эффективно прогнозировать степень тяжести ВП у детей до 4 лет.

ВЫВОДЫ

В ходе исследования была достигнута поставленная цель: выявлены и проанализированы клинико-лабораторные предикторы тяжелого течения ВП у детей до 4 лет. На современном этапе основной причиной тяжести пневмоний является дыхательная недостаточность, в патогенезе которой преобладает БОС. В диагностике тяжелой ВП у детей ведущей является клиническая оценка состояния больного с акцентом на выявление синдромов ринита и ДН, в том числе возраст-зависимого тахипноэ и втяжения уступчивых мест грудной клетки. Изолированная оценка гематологических показателей и CRP сыворотки не позволяет прогнозировать тяжесть пневмонии. Предложена модель раннего прогнозирования степени тяжести ВП у детей до 4 лет, использование которой может способствовать совершенствованию терапевтической тактики. Учитывая ограниченный объем статистической выборки в настоящей работе (72 пациентов) и отсутствие консенсуса относительно критериев диагностики тяжелой ВП по данным литературы, необходимы дальнейшие исследования с перспективой создания валидированной количественной системы оценки тяжести пневмонии у детей.