Быстрый темп жизни в современном обществе, последние события, начиная с пандемии новой коронавирусной инфекции, вызывают серьезную тревогу и стресс. Это приводит к множеству адаптивных физиологических изменений сердечно-сосудистой, эндокринной, нервной систем, что существенно нарушает аллостаз в организме человека. Суть аллостаза заключается в том, что физиологические системы всегда колеблются, чтобы адаптироваться к окружающей среде [1]. В зависимости от продолжительности и интенсивности физический и психологический стресс может быть острым или хроническим. Острый стресс связан с внезапным, кратковременным, единичным, неповторяющимся состоянием, таким как дорожно-транспортное происшествие, хирургическое вмешательство [2]. Хронический стресс — результат длительного и часто повторяющегося воздействия психогенных или физиологических стрессоров. Это вызывает эндокринные и поведенческие реакции, которые регулируются различными нейрохимическими системами. Известна тесная связь между стрессовыми жизненными событиями и заболеваниями сердечнососудистой, эндокринной, нервной, дыхательной систем, онкологическими заболеваниями, патологией желудочнокишечного тракта и кожи [3].

Для обозначения двусторонней связи между нервной и другими системами, например, желудочно-кишечным трактом, кожей, был принят термин «ось». Наиболее изучена ось кишечник-мозг. Концепция оси кишечникмозг включает не только классические пути вегетативной нервной системы, симпатические и парасимпатические, но также эндокринные взаимодействия (ось гипоталамусгипофиз-надпочечники), связи внутри мозга, существующие между когнитивными и эмоциональными функциями [4]. В коммуникацию вовлекаются энтеральная нервная система, метаболические пути [5]. Тучные клетки — важные эффекторные клетки оси кишечник-мозг. Под влиянием стресса они высвобождают широкий спектр нейротрансмиттеров и провоспалительных цитокинов, которые могут влиять на физиологию желудочно-кишечного тракта [6]. Активация блуждающего нерва цитокинами стимулирует противовоспалительные реакции нейронов, так как ацетилхолин, основной нейротрансмиттер блуждающего нерва, ослабляет высвобождение таких цитокинов, как фактор некроза опухоли-альфа (TNFα), интерлейкин 1β (IL1β), IL6 и IL18. Иммунные клетки вырабатывают различные нейротрансмиттеры, воздействуя на серотонинергические системы, регулируют настроение и поведение. Лейкоциты, например, синтезируют и высвобождают кортикотропин и эндорфины в ответ на бактериальные липополисахариды [4]. Стресс и печаль модулируют голод и пищевые предпочтения. Калорийная пища может улучшить самочувствие. Еда также служит важным фактором влияния на кишечный микробиом [7].

Микробиом играет важную роль в здоровье человека, гомеостазе, иммунной системе и патогенезе заболеваний [7]. Нарушение связи между микробиомом и организмом хозяина активно изучали при заболеваниях желудочнокишечного тракта. Исследователями было показано, что хронический стресс активирует каспазу-1, влияя на состав микробиома кишечника, что приводит к снижению относительной численности Akkermansia spp. и Blautia spp. и увеличению соотношения Firmicutes/Bacteroidetes [8], Escherichia coli и Bacteroides fragilis [9]. Рецептор IL1 типа I и его лиганды экспрессируются в областях мозга, отвечающих за реакцию на стресс и передачу сигналов IL1β, что имеет основополагающее значение в опосредовании нейроповеденческих и нейроэндокринных реакций на стресс и адаптацию. Различные стрессоры активируют воспаление через рецепторы NLRP3 (NOD-, LRR- and pyrin domain-containing protein 3) или P2X7 (Purinergic ligand-gated ion channel 7 receptor), что приводит к созреванию каспазы-1, которая вызывает высвобождение IL1β и IL18. мРНК каспазы-1 и NLRP3 повышены в клетках крови пациентов с депрессией [8]. Наиболее изученными психическими расстройствами, связанными с осью кишечник-мозг, являются депрессия и тревога. Было доказано, что подавление предшественника триптофана ассоциировано с микробиомом кишечника. Учитывая выявленное противомикробное и противовоспалительное действие антидепрессантов, приводящее к восстановлению микробиоты кишечника, было предложено лечить депрессивные и тревожные состояния, манипулируя микробиомом и осью кишечник-мозг [4]. В недавней работе была оценена взаимосвязь между выраженностью нарушений в микробиоме кишечника и тяжестью когнитивных нарушений при расстройстве аутистического спектра у детей [10]. В другом исследовании показано, что изменение состава кишечной микробиоты может способствовать развитию нейродегенеративного процесса [11].

Диета играет важную роль в определении состава микробиоты кишечника. Продуцируемые ею метаболиты не только модулируют иммунный ответ слизистой, но и воздействуют на легкие и мозг. Микроаспирация бактерий или перемещение сенсибилизированных иммунных клеток через лимфу и кровь также могут влиять на иммунный ответ других органов. Дисбиоз кишечника связан с рядом заболеваний легких, включая астму и муковисцидоз. Двунаправленные связи между кишечником и легкими (ось кишечник-легкие) иллюстрируются кишечными нарушениями, наблюдаемыми при заболеваниях легких. Как было показано в исследовании, иммунные клетки слизистых оболочек могут мигрировать через лимфатическую систему, что определяет иммунный ответ в различных органах (желудочно-кишечный тракт, легкие и др.). Т- и В-клетки из Пейеровых бляшек могут перемещаться в кровоток и мигрировать как в кишечник, так и во внекишечные участки (включая бронхиальный эпителий и лимфоидные ткани) [12]. Было показано, что иммунные клетки (Т- и В- клетки, секретирующие sIgA, обеспечивающие иммунитет слизистой), которые находятся в собственной пластинке кишечника и брыжеечных лимфатических узлах, нейтрализуют большинство транслоцирующих бактерий, однако фрагменты погибших бактерий перемещаются из брыжеечной лимфатической системы в системный кровоток. Эти бактериальные фрагменты и метаболиты могут модулировать иммунный ответ в легких [13]. Возможно, подобный патофизиологический механизм существует и по отношению к другим системам организма человека.

Появляются новые исследования микробиома кожи и его связи с кишечником [14]. Существуют работы, описывающие ось кишечник-мозг-кожа [15]. Так, были описаны взаимосвязи микробиоты кишечника, эмоциональных состояний и системного и местного воспаления в коже. Дисбиоз кишечника способствовал Th17-опосредованному воспалению кожи через сигнальный путь IL23, IL17, увеличивая продукцию IL22 и интерферона гамма (IFNγ), что приводило к гиперпролиферации кератиноцитов [16]. Реакции кожи, вызванные стрессом, в первую очередь, включают секрецию цитокинов (например, IL6, IL1, IFNγ) и активацию периферического кортикотропин-рилизинг-гормона кожи, продуцируемого себоцитами, кератиноцитами и тучными клетками [17]. Нервная, эндокринная и иммунная системы имеют много общих медиаторов (например, нейротрансмиттеров, нейропептидов, гормонов, цитокинов), которые во время стресса могут модулировать активность иммунной системы [18, 19]. Периферические нервы в коже, высвобождая нейропептиды (субстанцию P (SP), нейротрофический фактор головного мозга и фактор роста нервов), опосредуют нейрогенное воспаление. Таким образом, SP представляет собой провоспалительный нейропептид, связанный со стрессом. Биологическое действие SP в основном опосредовано рецепторами нейрокинина (NK)-1. Путь рецептора SP/NK-1 может активироваться в ответ на стрессовую стимуляцию как периферической, так и центральной нервной системы. В исследовании было показано, что преимущественно NK-1 экспрессируется на тучных клетках, что указывает на важную роль активации NK-1-рецептора в дегрануляции тучных клеток, вызванной стрессом [20]. Другие исследователи показали, что SP может участвовать в опосредованной кортикотропин-рилизинг-гормоном дегрануляции тучных клеток во время стресса [21]. Было также показано, что SP может повышать вирулентность микробиома кожи за счет изменения цитоскелета бактерий, что может быть еще одним механизмом, способствующим его роли в нейрогенном воспалении [22]. При депрессии наблюдали высокие уровни SP, что позволяет предположить, что патогенез депрессии связан с SP/NK-1 [20].

Высокий уровень интереса к проблеме свидетельствует о ее актуальности, поэтому целью данной работы было показать взаимосвязь между нейротрансмиттером SP и диаминоксидазой, ферментом, разрушающим гистамин в кишечнике у пациентов, страдающих хронической крапивницей.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

В нашем исследовании были изучены субстанция Р, диаминоксидаза и гистамин у пациентов, страдающих хронической крапивницей. Методом иммуноферментного анализа (Cloud-Clone Corp; Китай) одновременно оценивали все три показателя в сыворотке крови пациентов с хронической крапивницей и в группе сравнения. В исследование было включено 165 взрослых людей 18–68 лет. Из них 97 пациентов с хронической крапивницей находились на амбулаторном лечении в ФГБУ ВЦЭРМ имени А. М. Никифорова МЧС России с 2018 по 2023 г. Критерии включения: наличие рецидивирующего течения крапивницы и/или ангиоотеков на протяжении 6-ти и более недель. Диагноз хронической крапивницы был установлен в соответствии с Федеральными клиническими рекомендациями по диагностике и лечению крапивницы [23]. Группу сравнения составили 68 условно здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту с основной группой, без проявлений крапивницы и аллергических заболеваний.

У каждого участника исследования был собран анамнез заболевания и жизни, большое внимание уделяли триггерам хронической крапивницы, имеющейся сопутствующей патологии. Триггером у 46 из 97 пациентов, страдающих хронической крапивницей, была пищевая непереносимость, 27 пациентов описывали стресс в качестве триггера данного заболевания.

Для статистической обработки данных была использована программа R для Windows, были оценены взаимосвязи исследуемых субстанции Р, диаминоксидазы и гистамина с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Для более точной оценки силы корреляционной связи была применена шкала Чеддока. Статистически значимыми различия сравниваемых показателей считали при p-value < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Были оценены взаимосвязи исследуемых субстанции Р, диаминоксидазы и гистамина с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Статистически значимыми (p < 0,05) оказались взаимосвязи диаминоксидазы с гистамином и диаминоксидазы и субстанции P (таблица).

При проведении корреляционного анализа была получена умеренная обратная взаимосвязь между гистамином и диаминоксидазой, ферментом, деградирующим гистамин. Обращает внимание прямая заметная корреляционная связь между субстанцией Р и диаминоксидазой (рисунок).

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Нейропептид субстанция Р может образовывать практически прямую связь между кожей и мозгом. На фермент диаминоксидазу, синтезируемый апикальными клетками кишечника, могут воздействовать различные механизмы — от генетического подавления активности до влияния микробиома [24]. В последнее время диаминоксидазу предлагают в качестве маркера целостности слизистой оболочки [25].

В литературе была найдена лишь одна работа, включающая одновременное исследование субстанции Р и диаминоксидазы [26]. В 2023 г. были опубликованы результаты экспериментального исследования на крысиной модели, авторы которого изучали синдром раздраженного кишечника (СРК), вызванный хроническим стрессом. Была отмечена высокая экспрессия SP и диаминоксидазы при СРК. В последние годы считают, что СРК индуцируется комбинацией факторов, включая изменения висцеральной чувствительности, нарушение желудочно-кишечной функции и оси кишечник-мозг, в том числе изменение микробиома [27]. Диаминоксидаза как фермент, продуцируемый в ворсинках слизистой оболочки кишечника, отражает повреждение и репарацию эпителия, который выделяется в кровь или в полость кишечника после повреждения и некроза слизистой оболочки кишечника. Уровень диаминоксидазы в сыворотке крови в норме очень низкий, но при росте воспалительного процесса он повышается, поскольку происходит высвобождение фермента в кровь в больших количествах. В нашем исследовании была отмечена тенденция к повышению уровня диаминоксидазы и субстанции Р в сыворотке крови при обострении хронической крапивницы по отношению к группе сравнения. Однако у пациентов с крапивницей вне обострения мы выявили статистически достоверное повышение диаминоксидазы и субстанции P, что подтверждает сохранение воспалительного процесса в ремиссии заболевания и требует дальнейшего изучения.

ВЫВОДЫ

В нашем исследовании была подтверждена взаимосвязь между нейротрансмиттером субстанцией Р и диаминоксидазой, ферментом, деградирующим гистамин в кишечнике, как у пациентов, страдающих хронической крапивницей, так и в группе сравнения. Это подтвердило существующую гипотезу оси кишечникмозг-кожа. Однако патогенез хронической крапивницы представляет собой многофакторный комплекс изменений в иммунной системе и передаче сигналов оси кишечник-мозг-кожа. Существующие в настоящее время терапевтические подходы в лечении крапивницы четко определены, но не всегда успешны. При дефиците диаминоксидазы сейчас рекомендации в основном касаются диеты и использования пищевых добавок. Однако диета не всегда эффективна, возможно, в будущем диетическое лечение будет основано в том числе и на особенностях микробиома человека. Другими целями, представляющими интерес, являются воздействия на нейротрансмиттеры, которые, возможно станут основой будущих методов лечения вместе с модуляцией микробиома после индивидуального профилирования. Было рекомендовано использовать все методы, направленные на коррекцию стресса и поддержание аллостаза, что включает не только диету, но также адекватный и качественный сон, позитивное социальное взаимодействие. Влияние на все звенья оси кишечник-мозг-кожа, способствующие аллостазу, могут помочь процессу выздоровления, поскольку присущая мозгу адаптивная пластичность может влиять на другие системы более эффективно [28].