К началу текущего века видео-ЭЭГ-мониторинг прочно вошел в объемы оказания медицинской помощи пациентам с эпилепсией [1] как основа ее дифференциальной диагностики и метод, позволяющий назначить адекватное лечение даже в случае медикаментозно-резистентных форм заболевания [2]. Особенно стремительно данная технология стала развиваться на фоне разработки электронных систем хранения больших объемов информации (big data), что показало ее преимущество для дифференциальной диагностики эпилептических припадков перед классическим рутинным ЭЭГ-исследованием [3–5].

В то же время основная технология расшифровки ЭЭГ-записи по-прежнему строится на позициях визуальнофеноменологического анализа [6] с выявлением отдельных видов патологических графоэлементов, что в условиях продолженных записей значительно увеличивает визуальную нагрузку на специалиста и может приводить как к ошибкам диагностики из-за утомляемости работника, так и к развитию профессионального повреждения зрения.

По результатам опроса, проведенного в Германии в 16 немецких центрах эпилепсии в период с декабря 2020 г. по январь 2021 г. [7], проблемы производительности ЭЭГ- исследования ставили под угрозу диагностику примерно у каждого 10-го пациента. Поэтому на сегодняшний день одним из наиболее актуальных вопросов организации продолженного ЭЭГ-исследования является создание наиболее комфортной среды для врача и прежде всего удобное представление результатов, поскольку вопрос определения эпилептиформного графоэлемента может быть нарушен из-за визуального утомления, недостаточной квалификации или спорного клинического значения феномена, или его сходством с артефактом записи [8–10].

Такое положение привело к поиску возможности сокращения объемов зрительной информации, представляемой врачу.

В основу поиска легли разработки технологий автоматического выделения кратковременных изменений спектральной плотности сигнала с последующей их интерполяцией на условную поверхность головы в плоском или трехмерном представлении [11–16]. Однако уже к началу 2000-х гг. стало понятно, что данная технология более успешна при исследовании внутричерепных структурных изменений, продуцирующих уникальную патологическую ритмическую активность [17–19].

В то же время ее применение при эпилепсии показали неоднозначные результаты [20, 21]. Согласно им, наилучших показателей удается добиться в случае продукции ритмической эпилептиформной активности из очага [22] или при оценке взаимосвязи разных очагов эпилептической активности [23], что привело к сохранению рутинного визуализационно-феноменологического анализа как основного метода диагностики эпилептической активности.

Следующим решением была разработка систем выделения отдельных эпилепических феноменов в записи [24, 25]. Однако данная технология потребовала внедрения систем распознавания образов, поскольку регистрируемый эпилептический феномен имеет сложную форму и оценивать его с помощью элементарных процедур оценки амплитуды и частоты не всегда возможно [26–28]. В настоящее время анализ эпилептической активности, в условиях продолженного ЭЭГ-исследования требует решения следующих вопросов: 1) выявления патологической пароксизмальной активности, исключения схожих с ней артефактов; 2) ее количественного анализа в единицу времени; 3) оптимизации представления результата, понятной как для специалистов-физиологов, так и для клиницистов.

Выявление патологической активности в настоящее время может быть рассмотрено как с позиции ручного выделения сигнала из первичной ЭЭГ-записи, так и с позиции полной автоматизации процесса с использованием технологий искусственного интеллекта (ИИ) с разработкой систем глубокого обучения [29, 30].

Учитывая вышеизложенное, оптимальным вариантом представления продолженных исследований мог бы стать результат автоматизированной математической постобработки, представляющий с одной стороны выделение всех патологических элементов [31] при удалении межприступной активности из записи. Такая комбинация позволит использовать весь спектр обработки ЭЭГ-сигнала, основанного на технологии анализа ритмической активности, и не только производить их комбинирование с двух- или трехмерными изображениями, полученными в ходе МРТ-исследования в виде трехмерных пространственных карт, но с помощью решения обратной задачи ЭЭГ [32, 33] с большой точностью определять патологические области коры, представляющие собой источники пароксизмальной биоэлектрической активности.

Для реализации данной технологии необходимо установить, насколько информация ЭЭГ-исследования в межприступный период отличается от фоновой (Resting State) ЭЭГ-активности людей, не страдающих заболеваниями с повышенной активностью нейронных структур, проявляющихся появлением патологической пароксизмальной активности во время ЭЭГ-исследования, а также насколько исключение интериктальной активности может повлиять на точность конечного результата.

Точный сравнительный анализ ЭЭГ записей, как правило, затруднен из-за отсутствия единой начальной точки события, что приводит к смещению фаз ЭЭГсигнала и невозможности их сравнительного анализа. Данное смещение не позволяет применять широко представленные ранее методы корреляции и когерентности сигнала, поскольку исследуемые у разных людей сигналы абсолютно не связаны между собой, а любое решение, указывающее на наличие такой связи, будет заведомо ложным.

Тем не менее, ответ на этот вопрос позволяет получить теория ЭЭГ-микросостояний, предложенная в 1990-х гг. D. Lehmann с соавторами. Данный подход позволяет разделять непрерывный поток ЭЭГ-данных посредством процедуры кластеризации на отдельные составляющие. Создается массив из отдельных участков записи, имеющих схожие электрофизиологические характеристики (микросостояния), во время которых основные показатели общего скальпового потенциала сохраняют относительную стабильность. В настоящее время технологии кластерного анализа позволяют выявить до 39 отдельных ЭЭГ-микросостояний. Однако максимальной репрезентативности удается добиться только у 2–8 первых классов, что, вероятно, связано с активностью крупных нейронных сетей, отвечающих за реализацию базовых и наиболее устойчивых мозговых функций, нарушение которых проявляется в виде тяжелых изменений психической сферы [34–36].

Таким образом, рассматривая последовательности ЭЭГ-микросостояний, исследователь получает возможность не только судить о характеристиках работы крупных мозговых сетей, но и сравнивать их между собой.

Однако изменение характеристик ЭЭГ-микросостояний в большей степени связано со структурно-анатомическими изменениями нейронных образований, их формирующих, поэтому изолированный анализ частоты представленности или времени жизни каждого из выделяемых ЭЭГмикросостояний в условиях отсутствия органического субстрата, повреждающего межнейронные связи, могут не отличаться от условно нормальных величин. В структуре неврологических заболеваний, обусловленных повышенной возбудимостью нейронов коры головного мозга, это наблюдается у больных генетическими формами эпилепсии, когда исследователь не выявляет органических изменений посредством технологий нейровизуализации.

В этих условиях заболевание больше влияет на функциональные последовательности возбуждения корковых структур, описываемые как система потоков информации в корковых структурах [37, 38].

Каждое отдельное ЭЭГ-микросостояние представляет собой относительный стабильный вариант скальпового потенциала, или фиксированное во времени суммарное множество вариантов постсинаптических разрядов, связанное с активностью крупных нейронных образований, вовлеченных в реализацию общей функции, поэтому решение обратной задачи ЭЭГ для каждого отдельного ЭЭГ-микросостояния позволит выделить несколько последовательных точек на корковых структурах, связанных с переходом активности от одной нейронной сети к другой в составе модели информационных потоков. В результате исследователь сможет не только определить структурное изменение нейронной сети, но и узнать функциональные изменения, связанные с изменениями процессов формирования высших нервных функций в условиях развития заболевания.

Наиболее широко используемое решение данного вопроса было предложено R. D. Pascual-Marqui в виде системы решения обратной ЭЭГ-задачи на основе технологии совмещения дипольной локализации и послойной модели головы, получившей наименование электромагнитной томографии низкого разрешения (LORETA) [39]. В настоящее время в технологию добавлена количественная нейроанатомия на основе шаблонов, представленных Центром визуализации мозга Монреальского неврологического института (MNI), что позволяет получать результаты пространственной локализации на уровне, сравнимом с классическими методами функциональной визуализации, таких как ПЭТ и фМРТ [40–50].

Таким образом, вышеизложенное позволило сформулировать нулевую теорию эксперимента, состоящую в том, что наличие достоверных различий в выявленных результатах исследований интериктальной записи пациентов, страдающих заболеваниями с повышенной активностью нейронных структур коры головного мозга и результатах исследования фоновой (Resting – State) ЭЭГзаписи здоровых людей, не имеющих патологических пароксизмальных изменений, не позволит исключить интериктальные данные из общего исследования, поскольку содержащаяся в них информация существенна для исследователя и не может быть сознательно утрачена из основной записи исследования.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Группы исследования

В исследовании приняли участие 40 людей разного возраста, обоих полов, проходивших ЭЭГ-обследование. Общий сценарий ЭЭГ исследования проводили согласно опубликованным ранее рекомендациям [51–53]. В контрольную группу вошли 20 пациентов 12–67 лет (средний возраст — 25 лет). Критерии включения в контрольную группу: наличие установленного диагноза «эпилепсия»; непосредственное выявление спайк-волновой активности на ЭЭГ.

Группу сравнения составили 20 пациентов 10–66 лет (средний возраст — 28 лет). Критерии включения в группу сравнения: отсутствие установленного диагноза «эпилепсия»; отсутствие спайк-волновой активности в записи.

Для исследования из общей записи производил выборку эпох (в среднем не менее 10 мин) пребывания пациента в состоянии пассивного расслабленного бодрствования с закрытыми глазами. У пациентов с регистрацией пароксизмальной эпилептиформной активности производили выборку данных, регистрируемых в состоянии пассивного расслабленного бодрствования с закрытыми глазами между иктальными эпизодами.

Критерии исключения: наличие установленного диагноза «эпилепсия» в анамнезе; отсутствие характерного иктального паттерна в записи; наличие специфических изменений в ЭЭГ-записи без ранее установленного диагноза «эпилепсия»; наличие установленного эпилептического слабоумия с развитием выраженных когнитивных дисфункций и определяемых с помощью методов нейровизуализации грубых структурных изменений вещества мозга; прием фармакологически активных веществ; курение; употребление крепкого алкоголя менее чем за неделю до исследования; регулярное употребление алкоголя; беременность.

Дизайн эксперимента

Сравнение результатов проводили в состоянии пассивного расслабленного бодрствования с закрытыми глазами в режиме реального времени методом кластерного анализа (К-средних), позволяющего рассчитать отдельные стабильные ЭЭГ-микросостояния в диапазоне частот 2–20 Гц. Для выявления когнитивных последовательностей была использована модель из восьми ЭЭГ-микросостояний, отражавших формирование общего скальпового потенциала как результат суммарной активности восьми условных нейронных сетей. Применение данной модели позволяло более рационально использовать имеющиеся мощности вычислительной аппаратуры.

Согласно предложенной модели, для каждого отдельного ЭЭГ-микросостояния было произведено решение обратной ЭЭГ-задачи с установлением его связи с отдельными корковыми структурами в пределах системы полей Бродмана (согласно рекомендациям Монреальского нейрохирургического института, MNI, Канада).

Используемая техника

ЭЭГ-исследование проводили на 52-канальном биоусилителе отечественного производства (г. Зеленоград) с базовой частотой аналогово-цифрового преобразователя 500 Гц, что позволяло уверенно получать данные в диапазоне от 1 до 250 Гц без потерь информативности. Полученную информацию обрабатывали на ПЭВМ в пакете программ sLORETA v20210701 Швейцария v20210701 (University of Zurich; Switzerland), а также путем реализации технологических прототипов с помощью интерпретируемых пакетов программ EEGLAB и BRAINSTORM, реализованных под управлением системы MATLAB (Mathworks ver. 98 (2020); США).

Статистический анализ

Статистическую обработку данных проводили с использованием программного пакета SPSS Statistics ver.23.0 (IBM; USA). Нормальность распределения проверяли с помощью теста Колмогорова–Смирнова, а статистическую значимость различий устанавливали с помощью критерия Хи-квадрат (Chi-Square).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование частотно-временных характеристик ЭЭГ-микросостояний

Частотные и временные характеристики отдельных ЭЭГмикросостояний показывают сохранность структурных связей нейронной сети, участвующей в реализации биоэлектрической активности, формирующих отдельное ЭЭГ-микросостояние.

Поэтому анализ частоты регистрации каждого отдельного ЭЭГ-микросостояния и времени его существования (жизни) был необходим для выявления возможного нарушения сохранности строения мозговых нейронных сетей у людей, страдающих эпилепсией. В случае обнаружения данной патологии вопрос об исключении информации о межприступной активности в записи не имел бы смысла из-за неадекватности исследуемого материала. Однако полученные данные (табл. 1–табл. 4) показали, что частотно-временные характеристики отдельных ЭЭГ-микросостояний не имели статистически значимых изменений между исследуемыми группами (тест Хи-квадрат, p > 0,5). Эти наблюдения позволяют отвергнуть нулевую гипотезу эксперимента и обосновать возможность исключения межприступной записи из длительного ЭЭГ-исследования для людей с эпилепсией, поскольку ее характеристики вполне сравнимы с активностью головного мозга здорового человека.

Решение обратной ЭЭГ-задачи для активности отдельных ЭЭГ-микросостояний

Решение обратной ЭЭГ-задачи для выделенного набора ЭЭГ-микросостояний (рис. 1–рис. 3) позволило выделить последовательность перехода биоэлектрической активности согласно топографии отдельных полей К. Бродмана. Эти данные отражали текущую активность, представленную у обследуемых в состоянии пассивного расслабленного бодрствования с закрытыми глазами как в контрольной группе, так и в группе сравнения.

Сравнение этих характеристик у представителей контрольной группы и группы сравнения (рис. 1) показало, что результаты, характеризующие ритмическую активность полей Бродмана, отвечающих за восприятие (18, 19) и когнитивную обработку данных (6, 7), имеют низкую степень различий (статистическая достоверность по тесту Хи-Квадрат составила p = 0,6) (рис. 2).

Однако в проекции полей 22, 27, 30, 31, 39 и 40 (рис. 3), связанных с центрами звуковосприятия и речевой функции, а также ретроспленальной коры головного мозга (ориентация в пространстве) регистрировались значимые изменения характеристик (тест Хи-квадрат; p = 0,01).

Таким образом, анализируя изменение последовательностей возбуждения корковых структур, отвергнуть нулевую гипотезу эксперимента возможно, особенно при условии, если исследователь ставит цель как анализ базовых когнитивных функций, а не исследование их физиологических особенностей в спектре условной нормы, например, факт доказательства эпилепсии у обследуемого или локализация эпилептических очагов в коре для обоснования возможности последующего хирургического лечения.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Проведенное нами исследование показало неоднозначные результаты. Так отсутствие данных, подтверждающих наличие структурного изменения нейронных сетей у обследованных с пароксизмальными изменениями электроэнцефалограммы, позволяло отвергнуть нулевую гипотезу эксперимента, особенно при исследовании заболеваний без обнаруживаемого посредством нейровизуализационных исследований органических повреждений, представляющих причину заболевания.  Эти наблюдения соответствуют данным ранее проведенных клинических обследований [43, 54], указывающих, что не менее чем в 50% клинических случаев установленной эпилепсии в межприступный период не определяется значимых нарушений высших нервных функций, а пациенты, имеющие таковые нарушения, при правильно организованном лечении вполне адекватно справляются с учебными и профессиональными нагрузками.

Подтверждается также факт, что когнитивные нарушения у пациентов с эпилепсией являются либо проявлением самого припадка, либо следствием депрессивных состояний, вызванных нарушенным восприятием заболевания, которые можно успешно купировать при назначении адекватной медикаментозной терапии [55].

Однако исследование функциональных последовательностей перехода биоэлектрической активности по корковым структурам показало, что активность речевых центров, наблюдаемая у лиц с пароксизмальными эпилептиформными изменениями ЭЭГзаписи, значимо отличалась от активности, выявляемой у здоровых людей, что демонстрирует реализацию слухоречевой функции в виде тоно-музыкальной модели, характерной для детского возраста от двух до пяти лет). Эти наблюдения позволяют объяснить особенности возникновения слуховых галлюцинаций у больных эпилепсией и изменение характеристик биоэлектрической активности при прослушивании определенных музыкальных произведений, описанное ранее [56, 57].

Эта организация речевой функции скорее представляет вариант развития, вероятно связанный с влиянием пароксизмальных изменений биоэлектрической активности головного мозга на развитие и обучение таких людей, поскольку речевая функция человека является самой молодой из всех когнитивных функций, формирование которой наблюдается после его рождения.

ВЫВОДЫ

Полученные результаты позволяют сформулировать основное решение исследования в том, что для решения основных клинических задач, продолженных ЭЭГисследований, использование интериктальной ЭЭГзаписи не представляет значимого клинического интереса. Более того, ее исключение и, как следствие, «обогащение» информации за счет последовательного размещения иктальных паттернов позволяют получать более компактные результаты обследований патологической составляющей с применением как имеющегося арсенала средств математического анализа электроэнцефалограмм, так и новых разработок с использованием технологий машинного обучения и искусственного интеллекта (рис. 4–рис. 5).

Мы надеемся, что данный подход позволит не только сократить представляемую специалисту информацию, но и улучшить условия его труда за счет значимого сокращения объемов зрительной нагрузки.