Новый коронавирус SARS-CoV2 был выделен и идентифицирован в 2019 году в Ухане, Китай, 11 марта 2020 года Всемирная организация здравоохранения объявила о пандемии данного заболевания [1].
В патогенезе тяжелых форм пневмонии, вызванной новой коронавирусной инфекцией COVID-19, ведущая роль принадлежит избыточному ответу иммунной системы с быстро развивающимся тяжелым синдромом высвобождения цитокинов (цитокиновый шторм). Синдром высвобождения цитокинов приводит к иммунопатологическому повреждению легких, диффузному альвеолярному повреждению с развитием острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и смерти [2-5].
В настоящее время отсутствуют данные об эффективной этиотропной терапии COVID-19. Основными направлениями лечения являются поддержание достаточного уровня оксигенации крови (прон-позиция, оксигенотерапия, ИВЛ), предупреждение и лечение бактериальных осложнений, а также применение средств, направленных на борьбу с цитокиновым штормом (глюкокортикостероиды, ингибиторы провоспалительных цитокинов, JAK-киназы) [6-8].
Если первоначальные сообщения о применении глюкокортикостероидов при коронавирусной инфекции были достаточно противоречивыми [8-13], то в последнее время были опубликованы результаты ряда исследований, свидетельствующих об эффективности данной терапии [14, 15].

Основной целью настоящего исследования явилось изучение эффективности применения метилпреднизолона в отношении показателя больничной летальности на разных этапах оказания стационарной медицинской помощи – в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) или в условиях терапевтических отделений (ТО).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Протокол исследования был утвержден заседанием Ученого Совета ФГБУ «ФЦМН» ФМБА России и одобрен решением локального этического комитета. Первая версия протокола исследования предполагала введение метилпреднизолона только в условиях ОРИТ, куда пациенты поступали как из приемного отделения, так и переводились из ТО в соответствии с критериями перевода в ОРИТ, изложенными во временных методических рекомендациях Министерства здравоохранения Российской Федерации (версии 5 и 6) [16, 17]. В последующем протокол был пересмотрен, в связи с достаточно большим количеством пациентов в ТО с параметрами поражения легочной ткани при поступлении, сходными с параметрами при поступлении у пациентов, которые уже были переведены в ОРИТ. Также пациенты, находившиеся в терапевтических отделениях, имели аналогичный набор сопутствующих заболеваний, как и пациенты, уже переведенные в ОРИТ. С учетом накопленного собственного опыта ведения больных с COVID-19, на очередном заседании Ученого Совета ФГБУ «ФЦМН» ФМБА России протокол исследования был пересмотрен.  Во второй версии протокола было разрешено введение метилпреднизолона в ТО с соблюдением тех же условий введения препарата (непрерывная инфузия в течение трех суток через перфузор или инфузомат). По своему дизайну это было проспективное квази-экспериментальное одноцентровое открытое нерандомизированное исследование.

За период с 13.04.2020 по 25.05.2020 в ФГБУ «ФЦМН» ФМБА России были госпитализированы 603 пациента с внебольничной пневмонией, вызванной новой коронавирусной инфекцией COVID-19. Терапия метилпреднизолоном была проведена 54 пациентам, что составило 9% от общего количества госпитализированных больных. В группу пациентов №1 (n = 28) были включены больные, терапия метилпреднизолоном которым проводилась только в условиях ОРИТ в период с 24.04.2020 г. по 06.05.2020 г. Группу №2 (n = 26) составили пациенты, терапия которым была проведена в условиях ТО в период с 07.05.2020 г по 12.06.2020 г. Контрольную группу больных (n = 14, группа №3 исторического контроля) составили пациенты, госпитализированные в центр за период с 13.04.2020 по 23.04.2020 г., которым не проводилась терапия гормональными препаратами, а также другими средствами, направленными на купирование цитокинового шторма (моноклональные антитела, ингибиторы JAK-киназ и др.), сопоставимые по основным характеристикам с больными, которым проводилась терапия кортикостероидами.

Критерии включения в исследование:
1. Пациенты мужского и женского пола в возрасте старше 18 лет;
2. Положительный результат ПЦР на РНК SARS-CoV;
3. Клинические признаки пневмонии (лихорадка выше 38,5 °C, ЧДД более 22 в мин, одышка при физической нагрузке, SpO₂ < 95% на воздухе);
4. Рентгенологические признаки пневмонии при КТ-исследовании органов грудной клетки (ОГК).

Критерии невключения:

1. Признаки бактериальной или грибковой инфекции, подтвержденных результатами исследования уровня прокальцитонина и/или пресепсина, клинического анализа крови;
2. ВИЧили СПИД;
3. Активный и латентный туберкулез;
4. Застойная сердечная недостаточность;
5. Недавно перенесенный инфаркт миокарда;
6. Тяжелое нарушение функции печени и/или почек;
7. Кишечный анастомоз (в ближайшем анамнезе)
8. Эзофагит, гастрит, острая или латентная пептическая язва
9. Миастения gravis;
10. Глаукома
11. Тяжелый остеопороз
12. Гипотиреоз
13. Психические расстройства
14. Полиомиелит (кроме бульбарно-энцефалических форм)
15. Лимфомы после прививки БЦЖ;
16. Период вакцинации.

Метилпреднизолон («Солу-медрол») вводили в суточной дозе 250 мг непрерывно внутривенно в течение трех суток, суммарная доза составила 750 мг. Введение препарата осуществлялось под контролем уровней артериального давления и гликемии, с обязательным назначением ингибиторов протонной помпы с целью гастропротекции. В течение всего исследования проводилась стандартная терапия COVID-19 в соответствии с методическими рекомендациями Министерства здравоохранения Российской Федерации (версии 5 и 6), включая антибактериальную, дезинтоксикационную, антипиретическую, антикоагулянтную, за исключением противомалярийных препаратов и средств для лечения ВИЧ-инфекции [16, 17]. Оксигенотерапия проводилась через назальные канюли или маску со скоростью потока до 15 л/мин при десатурации <93%.

Степень тяжести пациентов при поступлении оценивали по шкале NEWS [18], оценку степени выраженности поражения легких по результатам КТ ОГК оценивали в соответствии с методическими рекомендациями [16, 17]. Эффективность проводимой терапии оценивали по показателю летальности, также анализировали частоту и длительность применения ИВЛ, продолжительность пребывания в ОРИТ и в целом – длительность госпитализации. Через 3 и 5 дней от начала терапии метипреднизолоном в группах №№ 1 и 2 оценивали динамику температуры тела, у пациентов, которым не проводилась ИВЛ оценивали частоту дыхательных движений (ЧДД), сатурацию кислородом (SpO2). В качестве лабораторного маркера выраженности воспалительной реакции определяли уровень С-реактивного белка (СРБ).

Статистическая обработка

Категориальные переменные сравнивали с помощью теста хи-квадрат, для непрерывных переменных использовали критерий Краскела-Уоллиса (при сравнении всех групп больных) и критерий Манна–Уитни (при сравнении групп №1 и №2). Для сравнений связанных выборок (значений SpO2, ЧДД и СРБ до применения ГКС, на 3 и на 5 сутки от начала терапии) использовали критерий Фридмана. Для оценки эффекта применения метилпреднизолона на летальность с поправкой на вмешивающиеся факторы (те показатели, по которым имелись отличия между группами – возраст, наличие ХСН, ХБП, выраженность поражения легких по данным КТ) использовали бинарную логистическую регрессию. Количественные переменные представлены в виде медиан значений, в квадратных скобках представлены 25 и 75 процентили. Все вычисления проводили с использованием программного обеспечения IBM SPSS версии 16.0. Нулевую гипотезу отклоняли при р < 0,05. Во всех случаях использовали двусторонние варианты статистических тестов.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Базовые характеристики пациентов, включенных в исследование, представлены в табл. 1. Все группы больных были сопоставимы между собой по основным демографическим характеристикам (пол, возраст), времени от начала заболевания до госпитализации, времени от госпитализации до проведения терапии метилпреднизолоном (для групп №№1 и 2).

Анализ частоты представленности сопутствующих заболеваний выявил преобладание в группе №1 пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и хронической болезнью почек (ХБП), в 39,3% (р=0,009) и в 25% (р=0,017) случаев, соответственно. Достоверных различий по наличию другой сопутствующей патологии между исследуемыми группами выявлено не было. Большинство пациентов при поступлении предъявляли жалобы на наличие кашля, лихорадки, одышки без достоверных различий между группами. Степень тяжести пневмонии, оцененная по шкале NEWS, также была сопоставимой между всеми группами больных. При анализе результатов степени выраженности поражения легких по данным КТ ОГК было выявлено значительное преобладание более тяжелых форм поражения в группе №1 (р=0,012). Таким образом, группа №1 характеризовалась более тяжелой рентгенологической картиной поражения лёгких при поступлении, а также более частой представленностью такой сопутствующей патологии, как ХСН и ХБП.

В группе №1 2 (7,1%) пациента поступили в ОРИТ непосредственно из приемного отделения, остальные 26 пациентов были переведены из ТО в связи с ухудшением состояния согласно рекомендациям [16, 17]. В группе №2, после проведенной терапии метилпреднизолоном, только 2 пациента (7,7%) были переведены в ОРИТ, и впоследствии переведены на ИВЛ. Несмотря на проводимую терапию, у данных пациентов наступил летальный исход. Восемь (57,1%) больных из группы №3 были переведены из ТО в отделением ОРИТ (с проведением ИВЛ), летальный исход был в 6 (42,9%) случаях.

При анализе исхода заболевания (табл. 2) было выявлено достоверное уменьшение показателя летальности в группе №2 (в 2 (7,7%) случаях) по сравнению с группой №1 (в 19 (67,9%) случаях) и группой №3 (в 6 (42,9%) случаях, р<0,001). Также для группы №2 была характерна меньшая частота проведения ИВЛ по сравнению с группами №№1 и 3 (в 2 (7,7%), 20 (71,4%) и 7 (50%) случаев, соответственно, р <0,001).

Наибольшие показатели продолжительности пребывания в ОРИТ (медиана 9 дней) и времени проведения ИВЛ (медиана 9 дней) были характерны для группы №1 (р =0,025 и р =0,023, соответственно). В группе №2 эти показатели составили 5 и 5 дней, соответственно, а в группе №3 - 5 и 3 дня соответственно. Достоверных различий по продолжительности госпитализации между тремя исследуемыми группами выявлено не было.
Учитывая, что группы исследования отличались по ряду показателей, которые могли оказать влияние на исход заболевания (наличие ХСН, ХБП, тяжесть поражения легких по данным КТ и возраст – на уровне очень выраженной тенденции; см. табл. 1) при помощи бинарной логистической регрессии мы ввели поправку на эти вмешивающиеся факторы. Результаты анализа приведены в табл. 3.

Таким образом, даже с поправкой на вмешивающиеся факторы, шанс наступления летального исхода в группе 2 оказался значительно ниже, чем в двух других группах. Обращает на себя внимание значимость параметра возраста и отсутствие значимости прочих предикторов. Вероятно, ХБП, ХСН чаще встречаются у пациентов старшего возраста и поражение по данным КТ у них тяжелее, т.е. эти показатели не имеют самостоятельного значения относительно возраста. Общее качество регрессионной модели было вполне удовлетворительным – псевдо-R-квадрат по Нейджелкирку составил 0,612, а значимость сходимости по Хосмеру-Лемешеву 0,499.

Сравнительный анализ ряда клинических и лабораторных показателей между группами пациентов, получавших терапию метилпреднизолоном в ОРИТ и ТО, представлен в табл. 4.  Также выявлено значительное преобладание пациентов с отсутствием гипертермии к 5-ым суткам от начала терапии метипреднизолоном в группе больных №2 (в 23 (92%) случаях) по сравнению с группой №1, где нормализация температуры тела отмечалась в 13 (50%) случаев (р=0,002). Также в группе №2 к моменту окончания инфузии метилпреднизолона (на третьи сутки терапии) отмечалось уменьшение выраженности одышки – медиана ЧДД составила 19 в мин., тогда как в группе №1 – 24 в мин. (р=0,043). Достоверных различий по показателю сатурации между группами выявлено не было.

Уровень СРБ до начала терапии метилпреднизолоном был высоким в обеих группах, получавших данный препарат (медиана 136 [94; 213] мг/л в группе №1 и 148 [68; 183] мг/л в группе №2). К третьим суткам терапии наблюдалось снижение уровня данного маркера – до 68 [41; 126] мг/л в группе №1 и до 52 [23; 142] мг/л в группе №2, без достоверных различий между группами. На 5-е сутки от начала терапии метилпреднизолоном были выявлены достоверные различия по уровню СРБ между группами пациентов №№1 и 2 (68 [35; 210] мг/л и 29 [12; 52] мг/л, соответственно, р=0,005).

При сравнении данных показателей внутри групп было выявлено, что для группы №2 в ходе исследования была значимой динамика СРБ (р=0,033), сатурации (р<0,0005) и ЧДД (р<0,0005). Для группы №1 была значимой только динамика СРБ (р=0,023), динамика изменения показателей сатурации и ЧДД оказалась статистически незначимой.

ОБСУЖДЕНИЕ

В настоящем исследовании применения метилпреднизолона на разных этапах оказания стационарной медицинской помощи было выявлено, что введение данного препарата в условиях терапевтического отделения в качестве упреждающей противовоспалительной терапии способствует снижению: показателей больничной летальности; частоты перевода пациентов в ОРИТ; частоты применения ИВЛ у пациентов с пневмонией, вызванной новой коронавирусной инфекцией COVID-19. Результаты, полученные в первой части исследования, когда метилпреднизолон вводился в условиях ОРИТ, не выявили значимого влияния использования данного препарата на летальность (которая составила 67,9%) по сравнению с группой контроля, в том время как более раннее его применение в условиях ТО в большинстве случаев предотвращало ухудшение состояния и предотвращало перевод пациентов  в ОРИТ с использованием ИВЛ и, как следствие, более низкую летальность.

В качестве сильнодействующего противовоспалительного средства метилпреднизолон способен блокировать выработку провоспалительных цитокинов и может ускорять разрешение легочного и системного воспаления при пневмонии [11, 19]. В то же время, в ряде работ при других вирусных инфекциях было продемонстрировано, что применение кортикостероидов способствовало задержке выведения вирусного агента и повышению летальности [11,  20], однако до настоящего времени не опубликовано ни одного исследования по опыту применения метилпреднизолона по разработанной нами схеме  при лечении новой коронавирусной инфекции COVID-19.

В доступных нам источниках имеются результаты исследований эффективности терапии глюкокортикостероидными препаратами пневмонии, вызванной новой коронавирусной инфекцией COVID-19. В частности, в ретроспективном когортном исследовании у пациентов с подтвержденным диагнозом COVID-19, у которых развился ОРДС, терапия метилпреднизолоном (1–2 мг / кг в день внутривенно в течение 5–7 дней) способствовала снижению риска летального исхода (в 23 случаях из 50 (46%) среди пациентов, которые получали терапию метилпреднизолоном против 21 пациента из 34 (61,8%), таковую терапию не получавших [21]. В другом исследовании у 46 пациентов с тяжелой формой COVID-19, прогрессировавшей до развития дыхательной недостаточности, применение метилпреднизолона было связано с улучшением клинических показателей и уменьшением продолжительности заболевания [22]. Согласно консенсусу экспертов Торакального общества Китая, режим дозирования метилпреднизолона может быть от низкого до умеренного (≤ 0,5-1 мг / кг в день) [23], наиболее распространенные схемы применения метилпреднизолона в Китае обычно составляли 40–80 мг в / в ежедневно в течение 3–6 дней [24].

В исследовании Fadel Raef и соавт. [14] сравнивались разные схемы применения метилпреднизолона при новой коронавирусной инфекции COVID-19 – раннее применение (в среднем, в первые 2 суток от поступления в стационар) и более позднее (5 суток). Метилпреднизолон вводили в дозе от 0,5 до 1 мг/кг/в день, суммарная суточная доза была разделена на 2 введения через 12 часов каждая, препарат вводили в течение 3 дней. Результаты исследования продемонстрировали эффективность более раннего введения метилпреднизолона в отношении достижения комбинированной первичной конечной точки (летальный исход от любых причин+перевод в отделение ОРИТ+применение ИВЛ). В группе, получавшей терапию кортикостероидами в более ранние сроки, частота достижения первичной конечной точки составила 34,9%, тогда как в группе с более поздним введением метилпреднизолона – 54,3% (р =0,005).

В нашем исследовании доза и схема применения метилпреднизолона отличались от вышеперечисленных исследований (препарат вводился непрерывно в суточной дозе 250 мг на протяжении 3 дней), что позволило использовать более высокую суммарную дозу метилпреднизолона (750 мг).
Проведенное исследование имеет ряд ограничений. В силу квази-экспериментального дизайна отсутствовали рандомизация и плацебо-контроль, контрольная группа больных была сформирована по историческому принципу. Группа №1 характеризовалась незначительно более высокими возрастом, коморбидностью и выраженностью КТ-изменений легких.
Таким образом, проведенное нами исследование показывало необходимость дальнейшего изучения эффективности терапии метилпреднизолоном у пациентов с пневмонией, вызванной новой коронавирусной инфекцией COVID-19, в рандомизированном, двойном-слепом, плацебо-контролируемом исследовании. Однако, уже сейчас накопленный нами опыт показал, что упреждающая терапия метилпреднизолоном может иметь еще и экономическое преимущество при лечении новой коронавирусной инфекции COVID-19 на уровне отдельной медицинской организации в условиях ограниченного финансирования. Полученные данные могут быть использованы в дальнейшей работе по изучению влияния различных схем фармакотерапии COVID-19 на бюджет различных уровней здравоохранения.