ОБЗОР

COVID-19 в офтальмологической практике

Информация об авторах

1 Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова, Москва, Россия

2 Национальный медицинский исследовательский центр оториноларингологии Федерального медико-биологического агентства, Москва, Россия

Для корреспонденции: Марина Хажаковна Мовсесян
ул. Островитянова, д. 1, г. Москва, 117437; ur.liam@niramvom

Информация о статье

Вклад авторов: Х. П. Тахчиди — концепция и дизайн исследования, редактирование текста; Н. Х. Тахчиди — дизайн исследования, анализ списка литературы, редактирование текста; М. Х. Мовсесян — дизайн исследования, сбор и анализ литературы, написание текста статьи.

Статья получена: 13.09.2020 Статья принята к печати: 03.10.2020 Опубликовано online: 29.11.2020
|

Коронавирусы — оболочечные РНК-вирусы семейства Coronaviridae, содержащие четыре основных структурных белка: шип-белок (S-белок, spike), нуклеокапсид, мембраны и белки оболочки. Капсид окружает липидная мембрана. Из липидной мембраны выступают белки. При изучении с помощью электронной микроскопии строение вируса напоминает корону, окружающую вирус — отсюда и их название. Нуклеокапсидный, мембранный и оболочечный белки в основном участвуют в формировании и структурировании вируса, в то время как остроконечный белок участвует и в связывании с клетками-хозяевами [13]. Данные вирусы вызывают у человека инфекции дыхательных путей, которые сопровождаются такими симптомами, как заложенность носа, ринорея, боль в горле, лихорадка, кашель, усталость, мышечные боли. Реже инфекцию сопровождают диарея, тахикардия, головные боли, озноб, анорексия. В большинстве случаев COVID-19 протекает в легкой форме, но на фоне сердечно-сосудистых заболеваний или иммунодепрессивных состояний течение может перейти в тяжелую форму, вызывая дыхательную недостаточность. Описаны варианты и бессимптомного течения инфекции при положительных результатах лабораторных исследований на SARS-CoV-2. Такие пациенты тоже могут быть источником заражения [25].

Основными путями передачи являются воздушно-капельный и контактный. Заражение клеток происходит через рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2), с которым связывается S-белок вируса. ACE2-рецепторы расположены в эндотелии сосудов, в гладких мышцах артерий, тонком кишечнике, эпителии респираторного тракта, альвеолярных моноцитах и макрофагах. Контактный путь осуществляется через рецептор MERS-CoV (дальневосточная COVID-19-инфекция) — DPP4 (дипептидилпептидаза). DPP4-рецепторы находятся в эпителии респираторного тракта, почках, тонком кишечнике, печени, предстательной железе, активированных лейкоцитах [14].

Несмотря на то что COVID-19 в первую очередь связан с вирусной пневмонией, офтальмологические симптомы были отмечены и у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2 [1, 2, 6, 7]. К сожалению, данных о влиянии COVID-19 на глаза не так много. После распространения инфекции в литературе появились лишь единичные обзоры и клинические наблюдения, посвященные роли коронавирусов в офтальмологии [4, 612].

Некоторые исследователи считают, что передача SARS-CoV-2 помимо контактного и воздушно-капельного путей может происходить через слизистые оболочки, в том числе и конъюнктиву [2].
Так, широко известен случай заражения члена Национальной группы экспертов по SARS-CoV-2, несмотря на то что он был одет в защитный костюм и маску, но не защитил глаза очками. За несколько дней до развития пневмонии он жаловался на покраснение глаз. Можно предположить, что заражение могло произойти через незащищенные глаза.
Другой клинический случай, описывает 65-летнего мужчину, страдающего диабетом, у которого первоначально было отмечено поражение глаз и только через два дня после первых жалоб он сообщил о внезапном появлении лихорадки. Мазок из носоглотки и ПЦР-анализ оказались положительными на SARS-CoV-2. Авторы пришли к выводу, что все случаи кератоконъюнктивита, ассоциированные с симптомами со стороны верхних дыхательных путей, следует рассматривать как возможные случаи COVID-19. Обнаружение РНК вируса в конъюнктивальном материале навело многих исследователей на мысль, что заболевание может передаваться через глаза [3, 13].

Гипотезы попадания вируса на глазную поверхность

Прямое попадание вируса на конъюнктиву

Большинство авторов придерживаются мнения, что вирус поражает глаза в результате прямого попадания инфицированных капель на конъюнктиву. Большой интерес представляют исследования по определению вируса SARS-CoV-2 в конъюнктивальном секрете пациентов с новой коронавирусной пневмонией методом полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ПЦР-ОТ) [9]. Описан случай обнаружения РНК SARS-CoV-2 в двухдневном конъюнктивальном мазке у пациента с кератоконъюнктивитом в Италии. У другого пациента SARS-CoV-2 был выращен из мазка с глаз, взятого через три дня после появления симптомов инфекции. Описаны и обратные случаи, когда у пациента с конъюнктивальной инфекцией и хемозом во время пребывания в больнице не было обнаружено вирусной РНК в слезной жидкости, однако диагноз SARS-CoV-2 был поставлен на основании респираторных симптомов и мазка с носоглотки [10, 12].
Сообщается о случаях выявления вируса и в слезной жидкости. Однако не во всех исследованиях подтверждено наличие вируса методом ПЦР в слезе и соскобах конъюнктивы у пациентов с подтвержденным SARS-CoV, что можно объяснить недостаточной чувствительностью теста, пропуском позитивного временного окна или невосприимчивостью тканей глаза к SARS-CoV [10, 11].

Попадание вируса через носослезный проток

Вирус может поражать глаза в результате миграции через носослезный проток во время инфекции верхних дыхательных путей. Данная гипотеза была основана на клиническом случае заболевания у одной из медсестер отделения неотложной помощи, работающей с пациентами, зараженными SARS-CoV-2. В первый день болезни у нее отмечалось чрезмерное слезотечение и покраснение обоих глаз, вследствие чего она была госпитализирована в отделение офтальмологии. О других системных симптомах не сообщалось, за исключением умеренной температуры 38,2 °С. Бактериальный, геморрагический и аллергический конъюнктивиты были исключены. Медсестра работала в защитном костюме, очках и медицинском респираторе, однако она отметила, что очки прилегали неплотно из-за чего постоянно сдвигались и прикасались краями к векам. Результаты КТ грудной клетки показали множественные изменения в легких по типу матового стекла. Мазки с конъюнктивы и ротоглотки, протестированные на SARS-CoV-2, были положительными. На основании эпидемиологических характеристик, клинических проявлений, изображений грудной клетки пациентке был поставлен диагноз: острый вирусный конъюнктивит, инфицирование SARS-CoV-2 и пневмония. Однако есть и обратные случаи. В Китае при исследовании биологического материала с конъюнктивы и слезной жидкости, собранных в течение трех недель после заражения у пациентов без глазных проявлений болезни или симптомов, вирусная РНК не была обнаружена (даже у пациентов с симптомами инфекции верхних дыхательных путей). Авторы пришли к выводу, что гипотеза слезного протока как вирусного канала может быть сомнительной и необходимы дальнейшие исследования [13].

Гипотеза проникновение вируса в результате экссудации из сосудов

В литературе представлен еще один вариант проникновения вируса в глаз и его поражения, а именно в результате экссудации из сосудов. Исследователи обнаружили, что вирус SARS-CoV-2 поражает эндотелиальный слой кровеносных сосудов. Это в свою очередь приводит к нарушению микроциркуляции крови в органах и нарушению их функций.
При исследовании гистологического материала сосудов оказалось, что у больных COVID-19 стенки кровеносных сосудов имели признаки воспаления. Было сделано предположение, что SARS-CoV-2 — это системное воспаление кровеносных сосудов, которое может поражать сердце, мозг, легкие, почки и глаза, вызывая серьезные микрососудистые изменения с нарушением функции органов. Рецептор ACE2, с которым связывается вирус через S-белок, активно экспресcируется в перицитах капилляров. Результаты исследований показали, что при пониженном количестве перицитов эндотелиальные клетки микрососудов начинают активнее производить и высвобождать гликопротеин плазмы крови, обеспечивающий прикрепление тромбоцитов к поврежденному участку сосуда, чем можно объяснить повышенное тромбообразование. Авторы подчеркивают, что их гипотеза предварительная и требует дальнейшего подтверждения [610].

Клинические проявления при инфицировании глаз

Клинические проявления поражения глаз многообразны. Вирус может поражать как передние, так и задние отделы глаза. Согласно литературным данным, чаще всего пациенты предъявляют такие жалобы, как покраснение глаз, зуд, нечеткое зрение и слезотечение. Как было отмечено выше, передача инфекции может происходить через АСЕ2, поэтому интересно отметить, что экспрессия гена ACE2 была обнаружена также в эпителиальных клетках роговицы и конъюнктивы. Изолированный поверхностный белок S240 коронавирусов может связываться с эпителиальными и фибробластными клетками конъюнктивы и эпителиальными клетками роговицы, причем связывание опосредовано через ACE2 на клеточной поверхности. На дендритных клетках роговицы человека можно найти еще один рецептор (CD209), участвующий в передаче инфекции [3].

Чаще офтальмологические изменения переднего отрезка протекают в виде конъюнктивита. В литературе представлено немало клинических случаев коронавирусного конъюнктивита. Так, описан коронавирусный конъюнктивит у 65-летней женщины, вернувшейся в Италию из г. Ухань в Китае. Она была госпитализирована через день после обнаружения симптомов COVID-19, среди которых был двухсторонний конъюнктивит, сохранявшийся на протяжении 16 дней после появления симптомов. Анализ глазных соскобов с конъюнктивы был положительным на вирусную РНК вплоть до 21 дня после госпитализации.
Согласно исследованию на кошках, помимо конъюнктивита инфекция переднего отрезка может протекать в виде пиогранулематозного переднегоувеита, хориоидита с отслойкой сетчатки, неврита и васкулита сетчатки [4, 14, 15].
По многочисленным данным, сосудистые изменения и тромботические явления, включая ишемическое повреждение головного мозга, являются одними из основных осложнений COVID-19. Исходя из вышесказанного, имеет место предположение, что в патологический процесс может быть вовлечена и сетчатка [1215].

Влияние SARS-CoV-2 на сетчатку глаза

Данных о влиянии на сетчатку SARS-CoV-2 немного. Рецепторы проникновения вируса ACE2 были обнаружены в сетчатке у грызунов и свиней. В глазной ткани последних активность ACE2 была обнаружена в цилиарном теле, стекловидном теле и в сетчатке. В сетчатке грызунов ACE2 экспрессировался во внутреннем ядерном слое, в основном в клетках Мюллера [10]. У людей рецепторы ACE2 были обнаружены также в водянистой влаге [1416]. Ученые сходятся во мнении, что SARS-CoV-2 может поражать и сетчатку [4].

В литературе представлены исследования, направленные на поиск РНК вируса в сетчатке глаза человека. Например, немецкие ученые определили РНК вируса в биопсийном материале сетчатки у троих из 14 пациентов, умерших от подтвержденной COVID-19-инфекции. Причем до получения биопсии было индуцировано отслоение сетчатки, чтобы избежать взятия смешанной с хориоидальными структурами материала, так как кровь служит еще одним возможным источником распространения вируса [4].

Исследователи из Испании привели результаты обследования изменений сетчатки у пациентов с COVID-19. У 22% пациентов были обнаружены микроангиопатические проявления, а именно скопления ватообразных очагов [16, 17].

Вопрос, является ли микроангиопатия сетчатки при COVID-19 прямым вирусным эффектом или проявлением других системных сосудистых заболеваний, остается все же открытым [17, 18]. Механизм повреждения требует дальнейшего изучения. Примечательно, что ACE2 является основным ферментом вазопротекторной ренин-ангиотензиновой системы, и диабетическая ретинопатия связана с нарушением баланса между ренином и ангиотензин-альдостероновой системой сетчатки [16]. Снижение уровня АСЕ2 может играть важную роль в индукции развития ишемии сетчатки и даже служить маркером эндотелиальной дисфункции. Выделяют как минимум два основных возможных способа микрососудистого повреждения сетчатки у пациентов с COVID-19: первый — это состояние гиперкоагуляции, синдром диссименированного внутрисосудистого свертывания, или ДВС-синдром [18]; второй процесс похож на васкулит, из-за прямого вирусного воздействия на эндотелиальные клетки и диффузное эндотелиальное воспаление. Однако несмотря на назначение гепарина пациентам, у 22%, как было упомянуто, выявлены микроангиопатические изменения. Авторы предположили, что офтальмоскопическая оценка может помочь выявить пациентов с признаками артериальной микроангиопатии, у которых антиагрегация может играть важную терапевтическую роль [1718].
Аналогичные изменения сетчатки, а именно васкулит, выявлены у детей. Авторы одной из работ при осмотре глазного дна наблюдали изменения сосудов, расположенных на экваторе левого глаза, а также периваскулярные инфильтраты и расширенные ретинальные экссудаты [19].

Некоторые исследователи с помощью оптической когерентной томографии оценивали изменения, происходящие в сетчатке, у пациентов с COVID-19 или перенесших его [20]. Пациентов обследовали через 11–33 дня после появления симптомов COVID-19. Использовали два разных устройства ОКТ: DRI-OCT TritonSweptSource (Topcon; Япония) и XR Avanti SD-OCT (Optovue; Калифорния, США). Острота зрения и зрачковые рефлексы были в норме у всех, признаков внутриглазного воспаления не обнаружили. У части пациентов при проведении офтальмоскопии глазного дна были также отмечены сосудистые изменения, такие как ватообразные пятна (инфаркты слоя нервных волокон сетчатки) и микрогеморрагии, что могло свидетельствовать о наличии эндотелиальных изменений. Результаты ОКТ-ангиографии оказались в пределах нормы. У трех пациентов по данным ОСТ были выявлены гиперрефлексивные поражения на уровне ганглиозных клеток сетчатки и внутренних плексиформных слоев. Эти результаты ОСТ схожи с результатами обследования нормальных сосудов сетчатки с точки зрения морфологии, отражательной способности, местоположения и отходящей тени, на основании чего ученые пришли к выводу, что зачастую результаты ОСТ могут быть неправильно интерпретированы, а изменения, обнаруживаемые при офтальмоскопии глазного дна могут свидетельствовать о других системных заболеваниях. Они заявили о необходимости дальнейших исследований для подтверждения данных результатов [20].

Экспериментальная ретинопатия CoV (ECOR), вызванная нейротропными штаммами коронавируса

Особое значение в области офтальмологии имеют нейротропные штаммы коронавируса. Изучают два основных штамма: штамм JHM (JHMV) и штамм A59 (MHV-A59). Первоначально они были выделены у парализованной мыши и, как оказалось, вызывают обширную демиелинезацию и энцефаломиелит. Вирус способен инфицировать глиальные клетки, астроциты, олигодендроциты и микроглию. На сегодняшний день модель дегенерации сетчатки, вызванная этими штаммами, известна как экспериментальная ретинопатия CoV (ECOR). Присутствие вируса в сетчатке и пигментном эпителии сетчатки у мышей приводит к инфильтрации иммунных клеток и высвобождению провоспалительных медиаторов. После первой недели заражения достигается вирусный клиренс. Однако впоследствии образуются аутоантитела к сетчатке и клеткам пигментного эпителия, что приводит к прогрессирующей потере фоторецепторов и ганглиозных клеток, а также к истончению нейроретины. Согласно этим выводам, присутствует аутоиммунный компонент поражения сетчатки [14].

Влияние препаратов для лечения коронавирусной инфекции на глаз и зрение

Предложено множество вариантов лечения SARS-CoV-2. Помимо противовирусных препаратов, широко используют такие препараты, как хлорохин (CQ) и гидроксихлорохин (HCQ). Считается, что они уменьшают репликацию вируса при коронавирусных инфекциях [21, 22]. Поскольку терапевтические дозы данных препаратов достаточно высоки по сравнению с максимальной суточной безопасной дозой, то их применение сопряжено с многочисленными токсическими эффектами, в том числе и для сетчатки. Согласно рекомендациям Американской академии офтальмологии, наиболее значимыми факторами риска токсичности для сетчатки данных препаратов являются высокая доза и длительная продолжительность использования [1, 2, 21, 22].

Ученые из Королевского колледжа офтальмологов в Великобритании попробовали определить безопасную дозу и продолжительность назначения CQ и HCQ, чтобы избежать токсического влияния на сетчатку. Как относительно безопасную они рекомендуют суточную дозу HCQ менее 5 мг/кг/сут. в течение менее 5 лет. Безопасную дозу CQ определить не удалось, но сделан вывод, что получавшие CQ на протяжении более года имели риск неблагоприятного воздействия на сетчатку [23].
Было отмечено, что у пациентов с коронавирусной болезнью, получавших высокие дозы гидроксихлорохина, аномалии макулы не имеют визуальных симптомов [2325].

Механизм токсического воздействия гидроксихлорохина на сетчатку неясен. Показано, что хлорохин и гидроксихлорохин сильно ингибируют активность поглощения органического анион-транспортирующего полипептида 1A2 (OATP1A2), экспрессируемого клетками пигментного эпителия сетчатки человека, который участвует в полной рециркуляции транс-ретинола. Авторы пишут о возможном влиянии гидроксихлорохина на зрительный цикл [24].
Сообщается, что оба препарата вызывают повреждение фоторецепторного слоя и внешнего ядерного слоя сетчатки. Хлорохин может также вызывать повреждение внутреннего ядерного слоя сетчатки. Поглощение света и метаболизм колбочек тоже могут играть роль в повреждениях. Эти механизмы приводят к такой характерной макулопатии как «бычий глаз» после хронического воздействия обоих агентов даже в безопасной дозе [21, 22]. Важно отметить, что оба препарата известны своей аффинностью связывания с меланином в пигментном эпителии сетчатки. Этот факт может быть задействован в механизме проявления токсических эффектов [21].

Учитывая длительный период полувыведения данных препаратов, системный клиренс откладывается на несколько месяцев после прекращения приема. Предполагается, что в течение этого периода токсичное влияние продолжается и может быть связано с тяжестью токсичной макулопатии на момент прекращения приема. В одном из исследований оценили остроту зрения, данные SD-OCT и электроретинограммы (ЭРГ) у пациентов, получавших HCQ. Через 6 месяцев после прекращения приема лекарства отмечено улучшение остроты зрения и ответы на ЭРГ, но отсутствовала положительная динамика по данным OCT. Дальнейшее исследование в течение 4 лет после отмены препарата у 11 пациентов с ретинопатией, вызванной HCQ, показало, что при прекращении приема до повреждения пигментного эпителия прогрессирование заболевания по данным SD-OCT ограничивается первым годом и не затрагивает парафовеалярную область [25]. Исследователи считают, что сохранение внешней пограничной мембраны является благоприятным прогностическим признаком гидроксихлорохиновой ретинопатии [2526].

Согласно проведенному анализу рекомендаций, врачи сходятся во мнении, что при назначении данных препаратов должны быть приняты во внимание и проговорены с пациентом все возможные токсичные эффекты. Пациентов, у которых схема терапии от COVID-19 включала CQ или HCQ, должны наблюдать офтальмологи при возникновении каких-либо жалоб со стороны органа зрения [22]. Американская академия офтальмологии, Королевский колледж офтальмологов Великобритании и многие другие организации рекомендуют проводить скрининг на ретинопатию, вызванную приемом HCQ / CQ, после 5 лет лекарственной терапии ежегодно. Пациентам с факторами риска показан скрининг до истечения 5 лет. Диагностика должна включать проведение компьютерной периметрии, ОСТ и ангиографии. Продолжительность скрининга в большинстве рекомендаций не указана, но, вероятно, необходимо наблюдение на протяжении нескольких лет, так как новые статистические данные показывают, что токсический эффект проявляется у 20–50% лиц с более чем 20-летним курсом лечения [21, 26].

ВЫВОДЫ

Коронавирусы способны поражать глаза, вызывая широкий спектр проявлений от патологий переднего сегмента, таких как конъюнктивит и передний увеит, до угрожающих зрению состояний, таких как ретинит и неврит зрительного нерва. Важно признать при этом, что периодические мутации вируса могут кардинально менять проявления вируса. Согласно проведенному анализу литературы, данные о передаче SARS-CoV-2 через глазную ткань и о поражении глаза, немногочисленны, соответственно есть необходимость в проведении дополнительных исследований.
Несмотря на то что частота инфицирования SARS-CoV-2 через поверхность глаза чрезвычайно низка в общей популяции, важно помнить, что такая передача является потенциальным способом инфицирования медицинского персонала и не только. Соответственно, для минимизации передачи вируса при контакте от человека к человеку во время пандемии COVID-19 необходимо соблюдать меры предосторожности как специалистам-офтальмологам, так и пациентам.
Дальнейшее изучение механизмов действия вируса, а также понимание его связи со зрительными симптомами поможет улучшить меры контроля за инфекцией, а также дать представление о целесообразности использования ткани глаза или даже слезную жидкость в качестве средств диагностики. Немаловажно также выявить новые способы терапии с минимализацией использования токсичных препаратов, чтобы избежать связанных с ними токсических эффектов на глаза.

КОММЕНТАРИИ (0)