Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) 11 февраля 2020 г. присвоила официальное название COVID-19 (Coronavirus disease 2019) инфекции, вызванной новым коронавирусом. Появление COVID-19 поставило перед специалистами здравоохранения задачи, связанные с быстрой диагностикой и оказанием медицинской помощи больным. В текущих условиях распространения инфекции и ограниченности доказательной базы по лечению COVID-19, согласно рекомендациям ВОЗ, возможно назначение препаратов с предполагаемой эффективностью «off-label» в соответствии с этическими нормами [1].
С учетом активно изучаемой оси «кишечник–легкие– микробиота», которая поддерживает гомеостаз организма, в настоящее время рассматриваются потенциально новые методы лечения инфекции COVID-19, основанные на использовании пробиотиков [2, 3]. Микробиота кишечника вносит свой вклад в течение COVID-19 из-за ее двунаправленной связи с иммунной системой и легкими.
Взаимодействие кишечника и легких может влиять на тяжесть COVID-19 [4].

В Российской Федерации существуют эффективные отечественные препараты-пробиотики, выделенные в настоящее время в Государственной фармакопее Российской Федерации в отдельную группу сорбированных пробиотиков. Сорбированные пробиотики в отличие от других содержат микроколонии бифидобактерий, образованные на частицах активированного угля, что обеспечивает их таргетную доставку в пристеночный биотоп кишечника, повышая эффективность лечения и профилактики заболеваний [5].
В группе сорбированных пробиотиков выделяют монокомпонентные и поликомпонентные препараты. Препараты имеют взаимозаменяемые лекарственные формы (порошок для приема внутрь и капсулы).
Монокомпонентный препарат (СББ) содержит в одной капсуле не менее 500 млн колониеобразующих единиц (КОЕ) бифидобактерий Bifidobactrium bifidum 1, сорбированных на частицах активированного угля, а также вспомогательное вещество — лактозы моногидрат до 0,20 г. Препарат обладает противоинфекционным, антитоксическим, антиоксидантным и антидиарейным действием. В соответствии с инструкцией по применению СББ применяют в составе комплексной терапии острых респираторных вирусных инфекций и гриппа, у больных с вторичными иммунодефицитными состояниями, при тяжелых инфекционно-воспалительных и гнойно- септических заболеваниях; для лечения диареи различной этиологии; при дисбиозах различной этиологии, в том числе развившихся на фоне и после приема антибиотиков.

Проведенная оценка чувствительности производственных штаммов показала, что штамм B. bifidum 1, содержащийся в СББ, чувствителен к азитромицину [6], что следует учитывать при назначении СББ вместе с азитромицином. В такой ситуации необходимо повышение суточной дозы сорбированного пробиотика.
Поликомпонентный препарат (СББЛ) содержит в одном пакете Bifidobacterium bifidum 1, сорбированные на частицах активированного угля, Lactobacillus plantarum 8Р-А3, не менее 50 млн КОЕ каждого штамма, а также лактозы моногидрат до 0,85 г.
В соответствии с инструкцией по применению СББЛ применяют при острых респираторных заболеваниях как вирусного, так и микробного происхождения, для восстановления респираторной и кишечной экосистем в период реконвалесценции после перенесенных заболеваний, при дисбиозах различной этиологии, в том числе развившихся на фоне и после приема антибиотиков.
Показана возможность сорбированных пробиотиков при приеме внутрь улучшать функционирование микробиоценоза ротоглотки [7].
Активные компоненты сорбированных пробиотиков считают безвредными, так как бифидобактерии вида B. bifidum и лактобактерии L. plantarum являются основными представителями постоянной (резидентной) нормальной микробиоты человека [5].
Целью исследования было определить эффективность лечения больных новой коронавирусной инфекцией COVID-19 при включении в комплексную терапию поликомпонентного сорбированного пробиотика, содержащего сорбированные B. bifidum и лактобактерии L. plantarum 100 млн КОЕ в пакете, или монокомпонентного сорбированного пробиотика, содержащего сорбированные B. bifidum в количестве 500 млн КОЕ в капсуле.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

В открытое проспективное наблюдательное исследование были включены 70 пациентов, поступивших в НМИЦО ФМБА в период с 25 апреля по 26 мая 2020 г. Критерии включения: наличие подтвержденного диагноза новой коронавирусной инфекции COVID-19 (положительный результат лабораторного исследования на РНК SARS-CoV-2); среднетяжелая форма заболевания.
Всем больным проводили объективное обследование, лабораторные и инструментальные исследования. Течение заболевания оценивали при ежедневном динамическом врачебном клиническом осмотре и контроле результатов лабораторно-инструментальных исследований в рекомендованные сроки: общеклинического анализа крови, биохимического анализа крови, С-реактивного белка (СРБ), компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки, пульсоксиметрии, термометрии. Оценку степени выраженности поражения легких по результатам КТ оценивали в соответствии с временными методическими рекомендациями [1].
В течение всего исследования проводили стандартную терапию COVID-19 в соответствии с временными методическими рекомендациями Министерства здравоохранения РФ (версия 6) [1], включавшую гидроксихлорохин, азитромицин, симтоматическую и поддерживающую терапию по показаниям.
Дополнительно 30 пациентов (первая группа) получали СББ по 2 капсулы 4 раза в день в течение 14 дней со дня поступления в стационар, 40 пациентов (вторая группа) получали препарат СББЛ по 2 пакета 3 раза в день со второй недели нахождения в стационаре в течение 10–14 дней.
Эффективность проводимой терапии оценивали по динамике клинических симптомов, лабораторных и инструметальных показателей, длительности госпитализации.
Статистический анализ результатов исследования осуществляли с использованием пакетов программы STATISTICA 9.0 (StatSoft Inc.; США).
Количественные переменные представляли в виде медианы (Me), нижнего и верхнего квартилей. Дискретные признаки — в виде частоты событий (число случаев от общего числа наблюдений в процентах).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основные характеристики пациентов, включенных в исследование, представлены в табл. 1. В связи с тем, что эффективность пробиотиков не зависит от пола, а также в связи с особенностями госпитализации в период эпидемии основное число пациентов, проходивших лечение по описанной схеме, было мужского пола (70%).
При поступлении у всех пациентов обеих групп были отмечены: повышение температуры тела (в пределах значений 37,3–38,0 °С у 60 и 80% в первой и второй группах соответственно, выше 38 °С — у 40 и 20% соответственно), кашель сухой или с небольшим количеством мокроты, ощущение заложенности в грудной клетке, одышка, слабость, миалгия, головная боль. Ринит, снижение обоняния и вкусовых ощущений были выявлены у 40–60% первой группы и у 15–20% больных во второй группе. Тошноты, рвоты, диареи не было ни у одного пациента.
При поступлении по показателям «эмпирической» визуальной шкалы (примерный объем уплотненной легочной ткани в обоих легких) у большего числа пациентов первой группы установлена степень поражения, соответствующая КТ 2 (60%), КТ 1 — у 40%; у пациентов второй группы КТ 2 диагностирована у 37,5%, КТ 1 — у 62,5%. Следует отметить, что различия в частоте поражения легких у пациентов обследованных групп были недостоверными (χ2 = 2,64, р = 0,104, при критическом значении χ2 = 3,84, при р = 0,05).

Показатели пульсоксиметрии с измерением SpO₂ составили в первой группе 97–96% — у всех пациентов, во второй группе 97% и менее — у 60% пациентов, 98% — у 40% пациентов.
Уровень СРБ был в пределах референсных величин у 20% пациентов первой группы и у 40% пациентов второй группы, выше референсной величины от 1,8 до 14,8 раз — у 80% пациентов первой группы, и от 2,3 до 19,7 раз — у 60% пациентов второй группы.
В клиническом анализе крови в первой группе было отмечено снижение содержания лейкоцитов (3,12–3,60 — 109/л) у 60% пациентов. Изменения в формуле крови обнаружены у 10% пациентов. Другие показатели у всех пациентов находились в пределах референсных величин. В клиническом анализе крови пациентов во второй группе были отмечены изменения соотношения лейкоцитарных форм в формуле крови и общего числа лейкоцитов (незначительное снижение) у 15% больных, у остальных пациентов (75%) все показатели находились в пределах нормы.
Показатели биохимического анализа крови (мочевина, креатинин, билирубин, глюкоза, альбумин, электролиты) у пациентов в первой группе не выходили за пределы референсных величин у всех пациентов. У 10% пациентов показатели АЛТ и АСТ были выше нормы, у остальных 90% пациентов — в пределах референсных величин. Показатели биохимического анализа крови у пациентов во второй группе (мочевина, креатинин, АЛТ, АСТ, билирубин, глюкоза, альбумин, электролиты) не выходили за пределы референсных значений у 85% пациентов, у 15% пациентов был повышен уровень трансаминазы. У пациентов с сахарным диабетом в обеих группах уровень глюкозы был в пределах значений, характерных для компенсированного состояния.
Динамика клинических показателей и продолжительность госпитализации в первой группе, получавшей СББ со дня поступления в стационар, представлены в табл. 2.

Стойкое снижение температуры тела у большинства пациентов произошло на 10-й день пребывания в стационаре, нормализация температуры — на 14–15-й дни, в эти же сроки уменьшились и исчезли кашель и ощущение заложенности в грудной клетке. Одышка исчезла в срок до 6 дней у большинства пациентов, на 9-й день лечения она отсутствовала у всех пациентов. Миалгия и головная боль уменьшились и исчезли в те же сроки. У пациентов с нарушением обоняния и вкуса восстановление их произошло на 10–14-й дни, в эти же сроки исчез ринит. К выписке у 70% пациентов исчезла слабость, у 30% она уменьшилась.
Таким образом, на фоне проводимого комплексного лечения к моменту выписки из стационара у всех пациентов исчезли температура, одышка, кашель, ощущение заложенности в грудной клетке, миалгия, головная боль, ринит, восстановились обоняние и вкус, у большинства пациентов исчезла слабость.
Стул у всех пациентов в течение наблюдения был регулярным и оформленным.
При выписке по результатам КТ легких степень поражения у всех пациентов соответствовала КТ 1 с положительной динамикой процесса. У всех пациентов нормализовались показатели пульсоксиметрии и СРБ.
В динамике в клиническом анализе крови у всех пациентов, имевших сниженные показатели, было отмечено повышение числа лейкоцитов, и при выписке только у одного пациента содержание лейкоцитов оставалось ниже референсного, но приближалось к нижней границе референсных величин.
Показатели биохимического анализа крови при выписке не выходили за пределы референсных значений у всех пациентов.
Динамика клинических показателей и продолжительность госпитализации во второй группе, получавшей СББЛ со второй недели нахождения в стационаре, представлены в табл. 3.

Нормализация температуры происходила на 3–5-й дни приема СББЛ у большинства пациентов, в эти же сроки исчезали миалгия и головная боль. Одышка, ощущение заложенности в грудной клетке, кашель исчезли в сроки до 6 дня от начала приема препарата. У пациентов с нарушением обоняния и вкуса восстановление их произошло на 4–5-й дни лечения СББЛ, в эти же сроки исчез ринит. Слабость проходила на 5–14-й дни приема СББЛ, чаще на 7–8-й дни, при выписке она отсутствовала у всех пациентов.
Таким образом, на фоне проводимого комплексного лечения к моменту выписки из стационара у всех пациентов исчезли температура, одышка, кашель, ощущение заложенности в грудной клетке, миалгия, головная боль, слабость, ринит, восстановились обоняние и вкус.
Стул у всех пациентов в течение наблюдения был регулярным и оформленным.
Динамика результатов КТ легких у пациентов по показателям «эмпирической» визуальной шкалы представлена в табл. 4.

К началу приема СББЛ у всех пациентов были отмечены изменения на КТ: по сравнению с данными при поступлении отрицательной динамики результатов КТ не отмечено у 25% пациентов, у 75% пациентов отмечена положительная динамика. На фоне применения СББЛ в комплексном лечении, ко дню выписки у всех пациентов степень поражения соответствовала КТ 1, отмечена положительная динамика по отношению к предыдущему исследованию. У всех пациентов нормализовались показатели пульсоксиметрии, СРБ.
В начале приема СББЛ только у одного пациента отмечалось небольшое снижение числа лейкоцитов, у остальных значения показателей находились в пределах референсных величин. К выписке у всех пациентов показатели клинического анализа крови не выходили за границы референсных значений. Показатели биохимического анализа крови также соответствовали референсным величинам, за исключением пациентов с сахарным диабетом, у которых уровень глюкозы был повышен, но соответствовал показателям при компенсации.
Побочных действий, нежелательных явлений, нежелательных реакций при применении сорбированных пробиотиков обнаружено не было.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

В условиях прогрессирующего характера роста заболеваемости новой коронавирусной инфекцией COVID-19, вызывающей тяжелое состояние пациентов и приводящей к летальным исходам, при отсутствии в силу сложившихся условий определенных, выверенных годами схем лечения, остро стояла задача улучшения медицинской помощи больным. Поэтому использование в комплексной терапии отечественных препаратов для медицинского применения — сорбированых пробиотиков с высоким профилем безопасности и доказанной эффективностью при острых респираторых заболеваниях представлялось оправданным. Кроме того, хорошо известна возможность сорбированных пробиотиков предупреждать и нивелировать неблагоприятные последствия антибактериальной терапии [5, 7]. Для того чтобы не создавать избыточную нагрузку и разнонаправленное действие на микробиоту кишечника и организм человека, важным представлялась и возможность применения в остром периоде заболевания монокомпонентного препарата, содержащего микроколонии Bifidobacterim bifidum, по эффективности качественно отличающегося от препаратов, содержащих единичные клетки бифидобактерий данного вида [5]. Со второй недели пребывания в стационаре начинали лечение специально подобранной комбинацией микроколоний вида Bifidobacterim bifidum с видом Lactobacillus plantarum (СББЛ) [5, 7]. В рамках наблюдательного исследования проанализированы результаты комплексного лечения в каждой из групп пациентов, в которых СББ и СББЛ назначали в разных схемах.
Несмотря на ограниченную выборку и наблюдение при отсутствии группы сравнения, при анализе результатов комплексного лечения пациентов с COVID-19 с включением сорбированных пробиотиков СББЛ и СББ обращает на себя внимание, что у всех пациентов происходило улучшение состояния, а также инструментальных и лабораторных показателей. К выписке из стационара у всех пациентов на фоне проводимого комплексного лечения исчезли температура, одышка, кашель, ощущение заложенности в грудной клетке, миалгия, головная боль. У всех пациентов, получавших СББЛ, и у большинства пациентов, получавших СББ, исчезла слабость, которая является характерным симптомом новой коронавирусной инфекции COVID-19. У всех пациентов наблюдаемых групп, имевших нарушения обоняния и вкуса при поступлении, произошло их восстановление на второй неделе лечения. Несмотря на то что восстановление обоняния и вкуса характерно для второй–четвертой недели от начала заболевания, это происходит не у всех больных. Поэтому факт восстановления обоняния и вкуса на фоне приема сорбированных пробиотиков заслуживает внимания и может быть предметом дальнейших исследований.
Пациенты получали основную терапию, отрицательно влияющую на микробиоту кишечника, однако у них отсутствовали жалобы на метеоризм и боли в животе, диареи не было ни у одного пациента. Стул у всех пациентов в течение наблюдения был регулярным, оформленным, что можно связать с положительным действием СББЛ и СББ на микробиоту и улучшением переносимости основной терапии.

ВЫВОДЫ

На фоне проводимого комплексного лечения новой коронавирусной инфекции COVID-19 с включением препарата, содержащего сорбированные B. bifidum 1 и L. plantarum 8Р-А3 или сорбированные B. bifidum 1, у всех пациентов была отмечена положительная динамика клинических, лабораторных и инструментальных показателей, отражающих течение новой коронавирусной инфекции, что указывает на эффективность проводимой терапии. Сорбированные пробиотики могут быть рекомендованы к применению в комплексном лечении пациентов с COVID-19.