Пандемия новой коронавирусной инфекции (COVID-19) на сегодняшний день продолжается, в мире зарегистрировано свыше 130 млн подтвержденных случаев и 2,8 млн летальных исходов [1]. Частота встречаемости COVID-19 у детей, по данным разных источников, составляет около 2–5% [2–4], в регионах РФ распространенность COVID-19 у детей составила 1–8,6% [5], в большинстве случаев заболевание протекает бессимптомно или в легкой форме. Детская смертность при COVID-19, по данным CDC (от англ. Centers for disease control and prevention — центры по контролю и профилактике заболеваний), составила менее 0,1%, частота госпитализаций — около 2,5%, при этом случаи COVID-19 у детей, которым по тяжести состояния была необходима госпитализация в отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), не превышала 0,8% госпитализированных [6]. Необходимость проведения интенсивной терапии у детей, в первую очередь, была связана с наличием тяжелых коморбидных состояний.

Однако с апреля 2020 г. стали появляться сообщения из США и Великобритании [7, 8], а затем и из других стран, об увеличении числа госпитализаций в ОРИТ детей-подростков с развитием симптомов, схожих с проявлениями болезни Кавасаки, с признаками мультиорганного поражения, клинической картиной токсического или септического шока, миокардита с развитием кардиогенного шока. Общим для этих случаев являлась связь с перенесенным COVID-19 (наличие контакта с больным за 2–6 недель до появления жалоб или наличие специфичных антител). Стоит отметить, что у большинства поступавших в ОРИТ детей, острый COVID-19 протекал с минимальной симптоматикой, а на момент госпитализации результаты анализов мазков из носоглотки на SARS-CoV-2 методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) были отрицательными. Данное патологическое состояние в Европе получило название педиатрического воспалительного мультисистемного синдрома, ассоциированного с SARS-CoV-2, или PIMSTS (от англ. paediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with SARS-CoV-2 infection), в США — мультисистемного воспалительного синдрома у детей, или MIS-C (от англ. multisystem inflammatory syndrome in children).

Предполагаемые механизмы развития ПМВС, ассоциированного с вирусом SARS-CoV-2

Патогенез ПМВС до настоящего времени остается предметом дискуссии. Согласно одной из теорий, ключевым фактором может быть отсроченная выработка интерферона в начале COVID-19, которая у взрослых пациентов приводит к более тяжелому течению с выраженным объемным поражением ткани легких на второй неделе заболевания, тогда как у детей, по всей видимости, возникает уже тогда, когда вирус на слизистых оболочках носо- и ротоголотки не определяется [9, 10]. Еще одно предположение: существует механизм, подобный механизму развития лихорадки Денге, при котором путем фагоцитоза происходит антителозависимое усиление собственной репликации вируса, гибель иммунных клеток, что, в свою очередь, приводит к развитию шока и полиорганной недостаточности [11]. Описан клинический случай летального исхода у пациента с ПМВС в результате сердечной недостаточности, при котором было выявлено присутствие вируса в тканях миокарда, что может указывать на возможность вирусопосредованного повреждения тканей в качестве одного из факторов развития [12]. Очень близким по патогенезу является синдром активации макрофагов, наблюдаемый чаще у детей с юношеским артритом с системным началом, а также с реактивным гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом, ассоциированным с вирусом [13–15]. Предполагается также потенциальная роль аутоантител в патогенезе ПМВС, как при болезни Кавасаки. Уровни ряда аутоантител, идентифицированных у детей с ПМВС были выше уровней, определяемых в контрольной группе здоровых, в группах детей с острым COVID-19 и у детей с болезнью Кавасаки. Выявлена сверхэкспрессия аутоантител, которые участвуют в активации лимфоцитов, внутриклеточных сигнальных путях и развитии сердца. Обнаружены аутоантитела к различным подтипам казеинкиназы, которые оказались специфичными для ПМВС. Мультисистемность поражения при ПМВС может быть ассоциирована с распространенностью потенциальных мишеней для таких аутоантител [16]. Новые данные свидетельствуют об увеличении уровней интерлейкинов IL18 и IL6 у пациентов с ПМВС, усилении лимфоцитарного и миелоидного хемотаксиса, а также иммунной дизрегуляции слизистых оболочек [17]. Гипервоспалительный синдром при ПМВС отличается от такового при болезни Кавасаки, где, главным образом, участвует IL17А, а также имеет отличия от острого COVID-19 у детей и цитокинового шторма у взрослых пациентов [16].

Клинико-лабораторные критерии ПМВС, ассоциированного с вирусом SARS-CoV-2

По данным различных систематических обзоров [18–22], клиническая картина ПМВС представлена персистирующей лихорадкой (97–100% случаев) минимальной длительностью до 5 дней, часто встречается поражение кожи (сыпь в 36–81%) и слизистых (конъюнктивит, хейлит в 30–94%), могут появляться отеки стоп и кистей (16–68%), слабо выраженная лимфаденопатия (10–60%). Симптомы поражения желудочно-кишечного тракта выявляли в 84– 87% случаев с самого начала заболевания, из них наиболее часто присутствовали боль в животе, рвота, диарея. Респираторные симптомы (кашель, риноррея) встречались реже (12–34%). Поражение сердечно-сосудистой системы было выявлено примерно у 25% пациентов, в части случаев были затронуты коронарные артерии (по данным ультразвукового исследования, УЗИ) без проявлений миокардита и без развития острого коронарного синдрома, что отличает ПМВС от болезни Кавасаки, при которой риск поражений артерий обратно пропорционален возрасту и наблюдается у детей первого года жизни, тогда как ПМВС возникает у детей более старшего возраста и подростков (по разным источникам медиана возраста — 8–9 лет) [19, 20, 23, 24]. В ряде случаев поражение сердечнососудистой системы было представлено клинической картиной острейшего поражения миокарда с развитием кардиогенного и вазогенного шока, требовавшего вазопрессорной, инотропной поддерживающей терапии, с повышением маркеров кардиомиоцитолиза [21, 22, 25]. Стоит также отметить, что в 26–56% случаев у детей с ПМВС наблюдали неврологическую симптоматику, включающую головную боль, спутанность сознания, менингеальные симптомы [19].

По данным лабораторной диагностики, при ПМВС выявляли значимое повышение провоспалительных маркеров (С-реактивный белок, прокальцитонин, ферритин, скорость оседания эритроцитов, IL6, фибриноген). Кроме того, может возрастать уровень маркеров поражения миокарда (мозгового натрийуретического пропептида, N-терминального предшественника мозгового натрийуретического пептида и тропонина). У большинства пациентов регистрировали повышение уровня D-димера, нейтрофилию, лимфоцитопению и снижение уровня альбумина. Наличие в гемограмме тромбоцитопении — еще одно отличие ПМВС от классической болезни Кавасаки. По данным электрокардиографии могут быть выявлены нарушения реполяризации, очаговые ишемические изменения, нарушения проводимости и ритма. По данным визуализации при эхокардиографии в 60% случаев выявляют признаки миокардита, из них снижение фракции выброса левого желудочка до 50% и ниже выявлено в половине случаев, перикардиальный выпот и дилатацию коронарных артерий — в 34 и 23% случаев соответственно [19]. В результате УЗИ органов брюшной полости могут быть обнаружены признаки гепатоспленомегалии, лимфаденопатии, асцита, колита, илеита [6, 26]. При рентгенографии грудной клетки или компьютерной томографии у 31–50% пациентов были выявлены изменения легких по типу «матового стекла», интерстициальные изменения, которые, вероятно, связаны с развитием недостаточности кровообращения, острого респираторного дистресс-синдрома и нарушениями гемокоагуляции.

Отсутствие подтвержденного участия отличного от SARS-CoV-2 этиологического агента, который может привести к развитию подобной симптоматики, является крайне важным критерием установления диагноза ПМВС. В дифференциальный ряд необходимо включать сепсис, токсический шок, вызванный стрептококком или стафилококком, энтеровирусное поражение миокарда, Кавасаки-синдром, синдром активации макрофагов или гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, а также дебют системного заболевания соединительной ткани [27].

CDC и Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) для диагностики ПМВС предложли подходы, которые учитывают данные анамнеза и клинико-лабораторные показатели. Наиболее подробные рекомендации по диагностике ПМВС и тактике ведения пациентов предложены консенсусом специалистов Великобритании (таблица).

На сегодняшний день диагностика ПМВС затруднена, в первую очередь, на догоспитальном этапе. Такая ситуация обусловлена схожестью дебюта ПМВС и начальных проявлений многих других инфекционных заболеваний, что приводит к госпитализации пациентов в инфекционные отделения многопрофильных стационаров под «масками» кишечных, респираторных, нейроинфекций. С учетом высокого риска развития жизнеугрожающих состояний при ПМВС необходимо максимально раннее выявление детей с возможным ПМВС для проведения экстренной терапии и минимизации неблагоприятных исходов.

Проблема ПМВС в Санкт-Петербурге

В настоящее время частота встречаемости ПМВС в РФ и Санкт-Петербурге не известна, что связано со сложностями шифра по данным МКБ (часто заболеванию присваивают код каких-либо иных заболеваний или состояний). Однако можно провести предварительный анализ структуры пациентов с ПМВС, ассоциированным с COVID-19, поступавших в ОРИТ инфекционных стационаров СанктПетербурга.

В Санкт-Петербурге первые единичные случаи госпитализации детей с клиническими и лабораторными признаками ПМВС были зарегистрированы в апреле– мае 2020 г. В ДГКБ № 5 (основном стационаре, который принимает детей с COVID-19), первые пациенты появились в июне 2020 г, спустя два месяца от начала поступлений больных с острым COVID-19. Резкий прирост случаев ПМВС в Санкт-Петербурге был отмечен с осени 2020 г. Менее чем за три месяца (с ноября 2020 г. по январь 2021 г.) в ДГКБ № 5 было госпитализировано 25 детей, в СПбГПМУ — 17 детей удовлетворяющих критериям ПМВС, ассоциированного с COVID-19 [28]. В «доковидный» период частота случаев болезни Кавасаки в Санкт-Петербурге составляла до 1,6 на 100 тыс. детей до 18 лет, однако только за ноябрь–декабрь 2020 г. она возросла до 5,2 на 100 тыс. детей (при расчете за 12 месяцев — более 20 случаев на 100 тыс.). Только за эти три месяца отмечено 10–15-кратное увеличение числа случаев детей с ПМВС — тяжелым осложнением COVID-19, оценка дальнейшей динамики представляется затруднительной.

По данным Детского научно-клинического центра инфекционных болезней (ДНКЦИБ), под «масками» инфекционных заболеваний до 2018 г. ежегодно поступало не более 3–5 детей с болезнью Кавасаки, с января 2018 г. до декабря 2020 г. было госпитализировано 30 детей (10– 12 ежегодно), в большинстве случаев это были мальчики до 5 лет с полным по критериям EULAR/PreS (2006) [29, 30] синдромокомплексом болезни.

Несмотря на то что первые пациенты с ПМВС в СанктПетербурге были зарегистрированы в апреле–мае 2020 г., ретроспективно в декабре 2019 г. было выявлено несколько необычных случаев болезни Кавасаки, что не исключает более раннего появления вируса в популяции.

К августу 2020 г. волна ПМВС практически прекратилась, новые случаи стали появляться с конца октября 2020 г. и по настоящее время.

В ДНКЦИБ первый пациент с ПМВС поступил в октябре 2020 г., затем с конца декабря 2020 г. в течение четырех недель еще 14 детей. В отличие от болезни Кавасаки все пациенты были старше 4 лет, 53% составили девочки (n = 8). Средний возраст детей с ПМВС составил 11,25 ± 3,28 лет у мальчиков, 8,75 ± 3,99 лет у девочек. Поводом для госпитализации стала стойкая фебрильная лихорадка, продолжавшаяся более трех суток (3,77 ± 2,08) в 100% случаев. 20% детей были госпитализированы на 1–2-й день болезни, в остальных случаях — на 4,46 ± 1,66 день от появления лихорадки. Основными диагнозами при направлении были острая респираторная инфекция 53% (n = 8) и острый гастроэнтерит 33,3% (n = 5). С момента поступления в стационар у 67% детей была выявлена экзантема, в 30% случаев — диарея. Лабораторные маркеры выраженного системного воспаления были выявлены у всех больных уже с момента поступления: уровень С-реактивного белка превышал 150 мг/л в 100% случаев, прокальцитониновый тест был резко положительным у 8 из 10 детей, которым он был выполнен. Во всех случаях выявлены признаки кардиального поражения. В одном случае ПМВС в анамнезе была перенесенная новая коронавирусная инфекция (за два месяца до поступления в ДНКЦИБ), у троих детей (20%) имелись сведения о возможном контакте с источником инфекции, при этом у 14 детей (93,3%) были выявлены иммуноглобулины класса G к SARS-CoV-2, результаты мазка из носо- и ротоглотки методом ПЦР на SARS-CoV-2 у всех детей были отрицательными.

Для установления этиологии болезни всем детям было выполнено тщательное лабораторное обследование. В 66,7% (n = 10) случаев были верифицированы возбудители, среди которых доминировали энтеровирусы и иерсинии; в 20% случаев обнаружено наличие двух и более этиологических агентов, способных привести к заболеванию, со схожей симптоматикой. Однако не всегда подтверждение наличия того или иного возбудителя объясняло выраженность воспалительной реакции, частоту органных, прежде всего кардиальных, нарушений у исходно здоровых детей. 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Согласно существующим на сегодняшний день критериям, ПМВС является диагнозом исключения, между тем целесообразность исключения этого диагноза при одновременном выявлении и других этиологических факторов до настоящего момента не определена. На сегодняшний день нет четкого представления, является ли ПМВС самостоятельным заболеванием, развивающимся у детей, перенесших COVID-19, либо имеет место формирование иммунопатологического типа ответа на другие этиологические агенты у реконвалесцентов легкой или бессимптомной форм COVID-19. Для ответа на данный вопрос необходимы дополнительные данные об особенностях течения различных инфекций у детей и подростков, перенесших COVID-19, с проведением детального лабораторного обследования.

Мы не можем предположить, находится ли кто-то из детей в группе риска по развитию ПМВС при присоединении какой-либо другой инфекции, учитывая, что у большинства детей и подростков COVID-19 протекает бессимптомно.

Ребенок с риском развития ПМВС может попасть на прием к любому врачу, в первую очередь, педиатру и инфекционисту, от которых будет зависеть как своевременность госпитализации пациентов, так и сроки начала терапии. К сожалению, несмотря на всеобщее ознакомление специалистов с клиническими рекомендациями, посвященными тактике ведения пациентов с COVID-19, у многих врачей отсутствует представление о данном синдроме, нет разработанных четких дифференцированных подходов к его терапии. Нет доказательств преимущества и показаний к проведению терапии внутривенными иммуноглобулинами, как для болезни Кавасаки. Не определены четкие показания и схемы применения антицитокиновой терапии у детей с ПМВС. Тактика ведения пациентов с ПМВС заимствована из ревматологической и гематологической практики лечения наиболее близких состояний, таких как болезнь Кавасаки, синдром активации макрофагов, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз. 

К настоящему времени не разработано доступных к реализации, четких рекомендаций по выявлению пациентов с вероятным или возможным ПМВС, которые бы позволили определить тактику ведения пациентов на разных этапах оказания помощи.

Проблема ПМВС носит мультидисциплинарный характер. В связи с мультиорганным характером поражения для лечения пациента необходима бригада специалистов, которая будет включать инфекционистов, реаниматологов, кардиологов, ревматологов, врачей лучевой и функциональной диагностики. Для ведения такой группы пациентов в клинике должны быть в наличии реанимационное оборудование и аппаратура по мониторированию состояния сердечно-сосудистой системы, а также хорошо оснащенная лабораторная служба.

На сегодняшний день не существует единого протокола по ведению детей с ПМВС. В доступных зарубежных и отечественных рекомендациях предложено использование антибиотиков, внутривенных иммуноглобулинов, ацетилсалициловой кислоты, глюкокортикостеродов, рекомбинантного рецепторного антагониста интерлейкина-1 (анакинра), ингибитора IL6 (тоцилизумаб), моноклональных антител к ФНОα (инфликсимаб) [22, 31]. Критерии для определения показаний к назначению разных схем терапии пациентов с ПМВС до настоящего момента не разработаны. 

Нам неизвестны также отдаленные последствия перенесенного ПМВС, ассоциированного с COVID-19, ведь остается высокой вероятность того, что, как и при болезни Кавасаки, ПМВС может привести к тяжелым кардиоваскулярным осложнениям не только в остром периоде заболевания, но и через какое-то время. Пациенты после перенесенной болезни Кавасаки находятся на диспансерном наблюдении у кардиолога, при ПМВС диспансерный этап до настоящего времени не разработан. Между тем, перенесшим ПМВС детям вне зависимости от его клинического варианта, необходим тщательное диспансерное наблюдение педиатром после выписки из стационара с определением сроков контрольных обследований (показателей гемостаза, электрокардиографии, эхокардиографии), при необходимости и признаках поражения других систем и органов — профильных специалистов (кардиолога, невролога и др.).

В 2020 г. мир впервые столкнулся с глобальной проблемой, связанной с пандемией новой коронавирусной инфекции, вызванной вирусом SARS-COV2 и ассоциированным с ним педиатрическим мультисистемным воспалительным синдромом. ПМВС — мультидисциплинарная проблема, решение которой невозможно без проведения мультицентровых исследований. В Санкт-Петербурге для изучения различных аспектов, связанных с ПМВС, создана рабочая группа, в которую вошли специалисты различных медицинских учреждений города, для накопления данных об эпидемиологии, клинико-патогенетических особенностях, разработки оптимальных схем диагностики и терапии ПМВС, применимых в практическом здравоохранении, для разработки маршрутизации пациентов в остром периоде заболевания и после выписки из стационара, обоснования схем диспансерного наблюдения и реабилитации переболевших.

Прогнозировать динамику эпидемической ситуации, связанной с  COVID-19, на данный момент крайне сложно, однако прослеживается связь выраженного роста заболеваемости ПМВС с увеличением общего числа больных в популяции: с весны 2020 г. в США и в ряде европейских стран, с осени 2020 г. в РФ. Единственный реальный способ контроля за заболеваемостью COVID-19 — вакцинация; в перспективе, учитывая тяжесть ПМВС и непредсказуемость его последствий, необходимо рассматривать вакцинацию от COVID-19 не только взрослого населения, но и детей и подростков.