Сердечно-сосудистые и бронхообструктивные заболевания, а именно бронхиальная астма (БА) и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), являются одними из основных проблем общественного здравоохранения у людей в возрасте 40 лет и старше [1]. Причинами высокого роста коморбидной сердечнососудистой и бронхообструктивной патологий являются общие факторы риска, патофизиологические процессы, которые в совокупности утяжеляют течение заболеваний [2, 3]. С эпидемиологической точки зрения смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у пациентов с ХОБЛ и БА занимает одно из первых мест [4]. Лечение пациентов с кардиореспираторной патологией основано на применении таких препаратов, как β₁-адреноблокаторы и β₂-агонисты, фармакологические эффекты которых обусловлены блокадой или активацией адренергической системы. Ввиду близкого расположения рецепторов и нестопроцентной селективности препаратов возможно развитие перекрестного рецепторного взаимодействия, которое нередко приводит к возникновению побочных эффектов и к неоптимальному медикаментозному лечению обоих состояний: недоназначению или отказу от патогномоничной терапии [5].

Так, β₁-адреноблокаторы широко применяют в лечении ССЗ, в частности у пациентов с ишемической болезнью сердца, нарушением ритма сердца и сердечной недостаточностью [6]. Существуют два типа β-адреноблокаторов: неселективные, который блокируют как β₁-, так и β₂-адренорецепторы, и селективные (кардиоселективные) β₁-адреноблокаторы, которые действуют главным образом на β₁-адренорецепторы. Традиционно существуют опасения по поводу назначения β-адреноблокаторов пациентам с сопутствующей ХОБЛ и БА ввиду возможного снижения жизненной емкости легких, развития бронхоспазма, снижения эффективности приема β₂-агонистов короткого действия для купирования приступа, снижения эффективности лечения β₂-агонистами длительного действия, обусловленных прямой блокадой β₂-адренорецепторов гладкой мускулатуры бронхов. Поэтому предпочтение следует отдавать назначению кардиоселективных β₁-адреноблокаторов [7, 8]. Стоит также отметить, что селективность β₁-адреноблокаторов носит дозозависимый характер и с увеличением дозы препарата отмечается ее снижение [9]. Даже при приеме небиволола с селективностью 1:22-46 сохраняются риски развития бронхоспазма ввиду неравномерности распределения β-АР по органам и тканям.

В свою очередь β₂-агонисты являются основными симптоматическими препаратами у пациентов с бронхообструктивной патологией. Однако в связи с наличием β₂-адренорецепторов в сердце у пациентов, коморбидных по ССЗ, прием данной группы препаратов, особенно короткодействующих, может опосредовано через активацию симпатоадреналовой системы провоцировать повышение артериального давления, увеличение частоты сердечного сокращения, а снижение концентрации калия крови на фоне увеличения дозировки данных препаратов, по мнению некоторых авторов, может быть причиной развития жизнеугрожающих аритмий [10].

В то же время, сочетанный прием селективных β1адреноблокаторов и β₂-агонистов показал снижение сердечно-сосудистых событий, за счет подавления тахикардии и гипертензии, связанных с лечением высокими дозами β₂-агонистов, при обострении ХОБЛ и БА. Некоторые рандомизированные исследования, а также ряд проведенных метаанализов продемонстрировал снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ХОБЛ и БА, принимающих β1-адреноблокаторы [11, 12]. Есть также данные, позволяющие предположить, что β₂-агонисты могут снижать риск сердечно-сосудистых осложнений: за счет уменьшения остаточного объема воздуха в легких, сопровождающегося снижением инспираторной одышки [13]. Также улучшаются показатели податливости правого желудочка [13], снижается давление в легочной артерии [14], что приводит к снижению частоты обострений ХОБЛ и БА, которые связаны с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний и смертностью.

Таким образом, при лечении пациентов с сочетанной кардиореспираторной патологией зачастую требуется одновременное назначение селективного β₁-адреноблокатора и β₂-агониста. У практикующих врачей имеется запрос на практические рекомендации по порядку назначения этих препаратов при необходимости их совместного использования. Следует отметить, что доказательных данных о сравнительной безопасности и эффективности инициального назначения β-агонистов с последующим назначением β-блокаторов и подхода, предусматривающего первичное назначение β-блокаторов, в настоящий момент не существует. Целью работы было определить предпочтительную последовательность назначения селективных β₁-адреноблокаторов (бисопролола) и β₂-агонистов длительного действия (формотерола) у пациентов с сердечно-сосудистыми и бронхообструктивными заболеваниями на основании оценки функциональных параметров.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Было проведено пилотное, одноцентровое проспективное исследование 30 пациентов (66,97 ± 9,84 лет, 18 мужчин, 12 женщин). Критерии включения: наличие ССЗ (артериальная гипертония, ишемическая болезнь сердца, нарушение ритма сердца) и БОЗ (бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких). Всем пациентам был показан прием селективного β₁-адреноблокатора (бисопролола) и β₂-агониста (формотерола).

Пациенты методом «конвертов» были разделены на две группы, сопоставимые по возрасту, полу, принимаемой на момент включения в исследование терапии. В табл. 1 и табл. 2 представлена клиническая характеристика пациентов [15].

В 1-й группе пациентам старт терапии начинали с приема β₁-адреноблокатора – бисопролола в дозе 2,5 мг, во 2-й группе пациентам был инициально назначен прием длительно действующего β₂-агониста — формотерола в дозе 12 мкг 2 раза в день. Через неделю в 1-й группе к терапии добавили прием формотерола, а во 2-й — бисопролола. При назначении первых доз препаратов проводили компьютерную спирометрию и заполнение специализированных тестов и опросников (рис. 1). Компьютерную спирометрию проводили с использованием аппарата SuperSpiro (MICRO MEDICAL; Великобритания). Для оценки легочных величин использовали систему должных величин, разработанную в 1993 г. Европейским сообществом стали и угля (European Coal and Steel Community, ECSC).

Всем пациентам с целью предупреждения развития бронхоспазма перед назначением первой дозы β₁адреноблокатора проводили острую 4-часовую спирометрическую пробу. Принцип данной пробы заключается в оценке исходных параметров функции внешнего дыхания (ФЖЕЛ — форсированная жизненная емкость легких, ОФВ1 — объем форсированного выдоха за 1 с, ОФВ1/ФЖЕЛ) до приема препарата и через 30 мин, 90 мин, 150 мин и 240 мин после приема бисопролола 2,5 мг.

Участники исследования

Всего в исследование было включено 30 пациентов (66,97 ± 9,84 лет, 18 мужчин и 12 женщин), которые были разделены на две группы по 15 человек, сопоставимые между собой.

Критерии включения: наличие у пациента ССЗ и БОЗ в состоянии компенсации и отсутствие острой патологии на момент включения; наличие достоверного диагноза БА, установленного в соответствии с общепринятыми клиниколабораторными и функциональными критериями (GINA 2017 [16]); наличие диагноза ХОБЛ на основании критериев GOLD 2017 [17]; наличие подписанного письменного информированного согласия на участие в исследование.

Критерии исключения: тяжелые ССЗ (острое нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда менее 6 месяцев до включения в исследование, нестабильная стенокардия); обострение ХОБЛ, БА менее чем за 1 месяц до включения в исследование; противопоказания к назначению селективных β₁-адреноблокаторов и β₂-агонистов; онкологические заболевания; беременность, грудное вскармливание; клинические состояния, которые, по мнению врача, мешают участию в исследовании.

Исследование было проведено на базе ФГБУ «НМИЦК имени академика Е. И. Чазова» Минздрава России в отделении гипертонии. Продолжительность исследования составила 2 недели. Основной исход исследования — оценка функциональных параметров у коморбидных пациентов при различной последовательности назначения селективных β₁ -адреноблокаторов и β₂ -агонистов длительного действия.

Статистический анализ

Исследование носило пилотный характер, в связи с чем мощность выборки не определяли. Статистическую обработку данных выполняли с помощью программы PSPP 1.2.0 (проект GNY; США). С целью проверки гипотез о характере распределения был проведен тест Колмогорова–Смирнова. Для количественных переменных в случае нормального распределения использовали среднее ± стандартное отклонение или медиану и перцентили [25; 75] для непараметрических показателей. Различия считали достоверными при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

При проведении острой 4-часовой спирометрической пробы достоверно значимого снижения уровня ФЖЕЛ и ОФВ1 (более 20% от исходного), а также субъективного ухудшения состояния по данным опросников АСТ, САТ, mМRС (табл. 3) в целом по группам у пациентов с кардиореспираторной патологией выявлено не было. Однако при анализе данных всех пациентов было отмечено, что назначение бисопролола 2,5 мг/сут. у 29 пациентов из 30 приводило к обратимому снижению уровня ОФВ1, максимально было зарегистрировано снижение ОФВ1 до 300 мл и 17% с восстановлением до исходного уровня после проведения бронходилатационного теста с сальбутамолом 400 мг (рис. 2). Чаще всего снижение ОФВ1 в абсолютных и величинах и в % от должного регистрировалось через 30 мин и через 240 мин после инициального приема бисопролола 2,5 мг. При расчетах мы учитывали снижение уровня ОФВ1 более 2% от исходного (рис. 2), что позволяет исключить погрешность измерения.

При статистической обработке данных пациентов по группам был выявлен больший процент снижения ОФВ1 среди пациентов 1-й группы, начинающих старт терапии с приема селективного β₁-адреноблокатора (бисопролола 2,5 мг) — 33,3% человек. В то время как среди пациентов 2-й группы, где инициально пациенты получали β₂-агонист длительного действия (формотерол 24 мкг) и только после 7 дней бронходилатационной терапии начинали прием бисопролола 2,5 мг, число пациентов со снижением ОФВ1 достигло всего 7% (рис. 3).

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Проблемы лекарственной терапии сочетанной сердечнососудистой и бронхолегочной патологии, в частности ХОБЛ и БА, остаются актуальными по настоящее время. Необходимость применения β₁-адреноблокаторов у пациентов с бронхообструктивными заболеваниями остается предметов дискуссий.  Проведенный метаанализ обсервационных исследований, объединивший 15 когортных исследований со сроком наблюдения до 7,2 лет по применению β₁-адреноблокаторов у пациентов с CCЗ и БОЗ, продемонстрировал, что эти препараты приводят к значительному снижению смертности и обострений БОЗ [18]. Результаты этого анализа подтверждают два других крупных исследования. Одно из них показало, что кардиоселективные β₁-адреноблокаторы повышают ответ на прием β₂-агонистов и не вызывают клинически значимых побочных эффектов со стороны респираторной системы [7], согласно другому, прием β₁-адреноблокаторов снижает общую смертность и внезапную сердечную смерть за счет снижения частоты сердечных сокращений и продления диастолического периода сердечного цикла, что улучшает перфузию миокарда [19]. Но даже несмотря на эти данные, у некоторых пациентов фиксируется снижение показателей жизненной емкости легких при инициальном приеме β₁-адреноблокаторов. Это нашло подтверждение в полученных нами результатах, где при полном клиническом благополучии и отсутствии субъективного ухудшения состояния у коморбидных пациентов ССЗ и БОЗ происходило обратимое снижение ОФВ1 максимально до 300 мл и 7% от исходных данных. Авторы одной из ранних работ также регистрировали среди пациентов с кардиореспираторной патологией снижение ОФВ1 в острой 4-часовой спирометрической пробе, а процент пациентов со значимым снижением ОФВ1 более 20% составил 6,4%. Однако в данной работе подчеркивалось, что длительный прием селективных β₁-адреноблокаторов (бисопролола) не приводил к достоверному снижению ОФВ1 и ФЖЕЛ по результатам спирометрии [20]. 

Принимая во внимание полученные нами результаты, пациентам, находящимся в группе высокого риска развития бронхоспазма, которым требуется назначение β₁-адреноблокатора, можно рекомендовать проведение острой 4-часовой пробы в условиях стационара. Это поможет практикующим врачам инициировать прием β-блокаторов пациентам, начиная с малых доз и придерживаться постепенного их титрования. 

Несмотря на недостаточную статистическую мощность нашего исследования для формирования однозначного вывода, было продемонстрировано преимущество инициального назначения β₂-агониста длительного действия с целью снижения риска развития бронхоспастического компонента у пациентов с коморбидной сердечнососудистой и бронхолегочной патологией, нуждающихся в постоянном и длительном приеме β₁-адреноблокаторов. Безусловно, данное заключение требует проведения более широких клинических исследований, конечной точкой которых будет определение вариабельности ОФВ1 на фоне различной тактики одновременного назначения селективных β₁-адреноблокаторов и β₂-агонистов.

Ограничение исследования

Ограничением исследования является малая выборка пациентов. Однако стоит отметить, что несмотря на небольшой набор были получены достоверные результаты, которые требуют дальнейших исследований в этой области с достаточной статистической мощностью.

ВЫВОДЫ

Несмотря на тесные патогенетические связи ССЗ и БОЗ и наличие клинических рекомендаций по лечению данной коморбидной патологии, в повседневной врачебной практике по настоящее время приходится сталкиваться с трудностями в подборе терапии данным пациентам. Проведенная нами работа показала, что при одновременном приеме β₂-агонистов и β₁-адреноблокаторов порядок назначения препаратов имеет значение. Предварительное назначение β₂-агонистов длительного действия, в частности формотерола, снижает риск бронхоспастического действия селективного β₁-адреноблокатора бисопролола у пациентов с кардиореспираторной патологией. Это явление заслуживает внимания для проведения дальнейших исследований на большей выборке пациентов.