При однократном гамма-облучении мышей в возрасте 10 недель в дозах 0,063 Гр, 0,125 Гр и 0,5 Гр и последующем двухлетнем наблюдении за животными выявлялись изменения сенсомоторных и локомоторных показателей: после облучения в дозе 0,5 Гр в возрасте 4 месяцев у животных было снижено предимпульсное торможение акустического рефлекса испуга, в возрасте 12–18 месяцев снижалась скорость движения и общая пройденная дистанция в тесте «открытое поле», тогда как облучение в дозе 0,063 Гр напротив, привело к небольшому улучшению сенсомоторной реакции и исследовательского поведения в возрасте 18 месяцев [30]. При этом в возрасте 24 месяцев у животных были обнаружены количественные и морфологические признаки повышенной иммунной активности при дозах 0,125 Гр и 0,5 Гр, но не 0,063 Гр. Морфологический анализ показал, что после облучения в дозах 0,125 и 0,5 Гр в зубчатой извилине гиппокампа снижено число GFAP⁺ астроцитов, астроциты имеют меньше окончаний и узлов, меньше длина ответвлений. После облучения в дозе 0,5 Гр повышается число Iba1⁺- клеток микроглии, при этом клетки имеют амебоподобную форму, снижено число окончаний, узлов, пересечений и длины ответвлений. Напротив, доза 0,063 Гр через 24 месяца показала нейропротективный эффект: отмечалось гиперразветвление клеток микроглии и астроцитов [30].

В другой работе отмечено, напротив, существенное увеличение числа GFAP⁺-астроцитов в области хилуса гиппокампа через 6 месяцев после облучения новорожденных мышей в дозах от 0,1 Гр, тогда как рост числа CD11b⁺ клеток активированной микроглии и повышение концентрации провоспалительного цитокина ФНОα в гиппокампе наблюдались только после облучения в дозе 1 Гр [26].

При гамма-облучении в диапазоне 0,05–0,5 Гр наблюдалась линейная зависимость от дозы числа апоптотических клеток, но остановка пролиферации нейробластов требовала пороговой дозы 0,2 Гр (причем с увеличением дозы и снижалось число Ki67⁺ клеток, и увеличивалось время остановки пролиферации), а снижение доли незрелых Dcx⁺-нейронов отмечалось при облучении в дозе 0,5 Гр [37]. Облучение в дозе 0,01 Гр приводило к слабовыраженному снижению экспрессии транслокаторного белка TSPO в эндотелиальных клетках сосудов области гиппокампа и в клетках эпендимы в ранние сроки после облучения без заметных изменений после более высоких доз (до 2 Гр) [38].

При облучении в малых дозах важную роль могут сыграть другие неблагоприятные факторы при их сочетанном действии: так, однократное воздействие на 10-дневных мышей ионизирующего излучения в дозах 0,1–0,2 Гр и кетамина приводило к когнитивным нарушениям у взрослых животных, не обнаруживаемых при действии одного только излучения [39].

В целом результаты экспериментальных и эпидемиологических работ, обобщенные в обзоре [3], подтверждают возможность негативного влияния малых доз ионизирующего излучения на когнитивную функцию. Важно учитывать как возраст на момент облучения, так и возраст на момент обследования, поскольку одни эффекты проявляются сразу после облучения и постепенно угасают, а другие развиваются со временем.

Много работ посвящено эффектам космического излучения, моделируемого с использованием тяжелых частиц. Показано, что при облучении ²⁸Si или ⁵⁶Fe в диапазоне доз от 0,01 до 0,1 Гр вероятность изменения когнитивных функций является дозозависимой [40]. При облучении потоком тяжелых частиц и нейтронов выявляются эффекты, сходные с описанными выше эффектами гамма-облучения: подавляется нейрогенез в области гиппокампа [41], длительно сохраняются признаки активации микроглии [42], нарушается синаптическая передача в области гиппокампа [43] и функциональные связи между гиппокампом и периферической корой [42], происходит снижение функции митохондрий и изменение экспрессии ряда белков [44]. В результате у животных как в ранние, так и в отдаленные сроки после облучения в диапазоне доз 0,05–0,6 Гр выявляются те или иные когнитивные дисфункции, проявляющиеся в нарушении способности к распознаванию и переключению внимания, пространственной памяти, эпизодической памяти, дефиците исполнительной функции, усилении тревожности [45]. Поведенческие изменения в ряде случаев выявлялись через 12–15 месяцев после облучения [42].

Разные когнитивные функции опосредованы разными структурами мозга и могут демонстрировать разную чувствительность к облучению. Так, например, облучение частицами ⁵⁶Fe улучшает успешность мышей-самцов C57Bl при решении задачи, зависящей от гиппокампа (обучение различению), без изменения эффективности в задаче, зависящей от полосатого тела (обучение на основе правил) [46].

Гораздо меньше экспериментальных данных об эффектах хронического или фракционированного излучения. Большинство исследований проводились с использованием однократного острого облучения, в то время как клинически и экологически значимые ситуации происходят преимущественно в режиме хронического или фракционированного воздействия.

При хроническом нейтронно-фотонном облучении в дозе 0,18 Гр (мощность дозы 1 мГр/сутки) у мышей выявлялось снижение возбудимости нейронов гиппокампа и нарушение долговременной потенциации гиппокампа и коры головного мозга, нарушения в обучении и памяти [47], а также нарушение синаптической пластичности в гиппокампально-кортикальной цепи [48]. При фракционированном рентгеновском облучении в кумулятивной дозе 0,5 Гр выявляются более тревожное поведение и изменения двигательной активности [49], как и при остром облучении.

Вероятно, развитие эффектов хронического и фракционированного облучения в целом основано также на нарушении нейрогенеза (при остром облучении в дозе 2 Гр или фракционированном облучении в той же кумулятивной дозе) [50], нарушении синаптической передачи, снижении числа синапсов и изменениях электрофизиологических показателей нейронов гиппокампа и коры [47, 48, 51], активации микроглии [52]. Показано, что фракционированное воздействие низких доз ионизирующего излучения вызывает дозоспецифические изменения глобального геномного метилирования разных областей мозга мыши на фоне изменения эмоционального состояния и повышения тревожности, нарушения координации движений при ходьбе [49]. Острое гаммаоблучение в дозе 2 Гр привело к более выраженному повышению количества клеток активированной микроглии и снижению нейрональных клеток-предшественников, чем фракционированное облучение в той же дозе (20 фракций по 0,1 Гр) [52]. Однако хроническое облучение в дозах 0,4–0,5 Гр тяжелыми частицами, моделирующее галактическое космическое излучение, оказало более выраженное влияние на изменение электрофизиологических свойств пирамидальных клеток гиппокампа у мышей, чем острое облучение [51]. Фракционированное гаммаоблучение приводило к постоянному повышению уровня повреждения ДНК в тканях фронтальной коры и мозжечка после каждой фракции, тогда как в ткани гиппокампа этот показатель повысился только после первой фракции облучения [49].

В доступной литературе экспериментов по оценке влияния хронического или фракционированного облучения в малых дозах (кумулятивная доза до 0,1 Гр) не обнаружено. Наличие эффектов малых доз острого облучения с одной стороны и данные о сопоставимых эффектах фракционированного и острого облучения в средних дозах с другой стороны не исключают возможности эффектов со стороны ЦНС при хроническом облучении в малых дозах. Как представлено в отчете НКДАР ООН [53], при хроническом воздействии малых доз радиации отмечаются изменения в системе регуляции работы иммунной системы, а со стороны нервной ситемы провоспалительная активация микроглии является одним из описанных эффектов ионизирующего излучения. Также к известным эффектам малых доз на клеточном уровне относят повреждение ДНК, нестабильные хромосомные аберрации, апоптоз наиболее радиочувствительных клеток [54], что потенциально может оказывать влияние на нейрогенез, особенно в наиболее чувствительные периоды развития мозга.

Экспериментальные работы показывают, что в ряде случаев выявляются половые отличия эффектов облучения, например, воздействие излучения 28Si вызывало долгосрочное снижение образования новых нейронов у самцов, но не у самок [41]. При моделировании острого или хронического галактического излучения в тесте «объект в новом месте» выявлены стойкие нарушения в формировании и реконсолидации памяти, зависящей от гиппокампа, у самок мышей, но не у самцов, при этом облученные самцы, но не самки, хуже распознавали новые объекты; только хронически облученные самцы демонстрировали повышенную агрессивность в тесте на доминирование [51].

Некоторые экспериментальные данные поддерживают гипотезу о возможной способности ионизирующего излучения повышать риск развития нейродегенеративных изменений. Неадекватная хроническая активация микроглии наблюдается как после облучения, так и при таких заболеваниях, как депрессия, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона [55]. Ионизирующее излучение в малых и средних дозах может запускать молекулярные механизмы, способствующие развитию болезни Альцгеймера, связанные с развитием окислительного стресса [29], увеличением количества амилоидных бляшек в головном мозге [24], накоплением тау-белка [35]. У мышей с дефицитом ApoE, используемых в качестве модели болезни Альцгеймера, хроническое облучение в течение 300 дней с кумулятивными дозами 0,3 Гр и 6,0 Гр вызывало изменения количества белков, связанных с контролем синаптической пластичности, кальций-зависимой передачи сигналов и метаболизма мозга при обоих использованных уровнях мощности дозы [56]. Однако были выявлены и отличия: передача сигналов пути Rac1-кофилина была активирована только при более низкой мощности дозы 0,1 мГр/день, при этом же уровне воздействия происходило снижение количества активированной микроглии в гиппокампе и снижение уровня экспрессии ФНОα и перекисного окисления липидов. Таким образом, несколько молекулярных мишеней, индуцированных хроническим излучением с низкой мощностью дозы, перекрываются с таковыми при патологии Альцгеймера [56].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время имеется обширный объем информации о влиянии ионизирующего излучения на головной мозг и показатели высшей нервной деятельности. Большие дозы ионизирующего излучения являются установленным фактором риска когнитивных нарушений, в то время как результаты эпидемиологических исследований по оценке влияния средних и малых доз радиации на нервную систему человека являются неоднозначными.

В экспериментальных исследованиях на животных выявлены такие эффекты облучения, как нарушения обучаемости и памяти, повышение тревожности, нарушение локомоции. Установлено, что основными причинами развития радиационно-индуцированных эффектов со стороны ЦНС при облучении в дозах более 0,5 Гр редкоионизирующего излучения являются нарушение нормального нейрогенеза и подавление пролиферации нейрональных стволовых клеток, а также провоспалительная активация микроглии. Также выявляются нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера, изменения синаптической передачи, нарушения баланса нейромедиаторов и др. Период активного формирования мозга во время внутриутробного и раннего постнатального развития является наиболее чувствительным к действию ионизирующего излучения. В этот период для острого гамма-облучения уровень пороговых доз составляет 0,2–0,3 Гр.

Данных о влиянии малых доз облучения, эффектах фракционированного и хронического облучения существенно меньше. Имеющиеся данные показывают, что острое облучение в дозах порядка 0,1 Гр может оказывать разнонаправленное действие, вызывая как слабые неблагоприятные эффекты на высшую нервную деятельность и головной мозг, так и нейропротективное действие, в зависимости от возраста на момент облучения, времени после облучения и других факторов. Фракционированное рентгеновское облучение в дозах от 0,5–2 Гр также способно приводить к изменениям высшей нервной деятельности, экспериментальных данных о возможном влиянии малых доз ионизирующего излучения в режиме протрагированного воздействия нет.

Для целей повышения радиационной безопасности, а также для разработки патогенетических средств профилактики и лечения радиационно-индуцированных нарушений со стороны ЦНС дальнейшие исследования должны быть направлены на изучение хронического воздействия и оценку как функций высшей нервной деятельности, так и морфофункциональных показателей головного мозга, установление причинно-следственных связей между хроническим радиационным воздействием и неблагоприятными эффектами со стороны ЦНС в течение длительного времени после облучения.