Поступление пищевых антигенов в организм связано с формированием защитных механизмов, направленных на обеспечение толерантности к ним, и устанавливается в течение нескольких месяцев после рождения. Взаимодействие пищевых антигенов с иммунной системой в кишечнике приводит к образованию Tregs CD4⁺CD25⁺, специфичных к пищевым антигенам, что имеет решающее значение для индукции толерантности к ним. Кроме того, Tregs-клетки оказывают противовоспалительное действие за счет экспрессии IL10, TFGβ, а также ингибирования активности базофилов, эозинофилов и тучных клеток. Анергия, необходимый механизм толерантности к постоянному поступлению пищевых антигенов, способствует поддержанию гомеостаза в кишечнике при массивной постоянной антигенной нагрузке. Необходимо учитывать, что современное производство продуктов питания зачастую связано с воздействием химических веществ, которые негативно влияют на работу иммунной системы, вызывая сбой в механизме толерантности, открывая барьеры и повышая проницаемость кишечника для пищевых антигенов. Нарушить барьерную функцию кишечного эпителия и повысить его проницаемость может употребление лекарственных препаратов, например, аспирина и нестероидных противовоспалительных препаратов, причем их влияние усиливается при одновременном попадании пищевых антигенов [1–4]. Нарушение целостности кишечного барьера — причина формирования воспаления кишечника и аутоиммунных заболеваний [5–11].

Основные продукты, становящиеся причиной 90% случаев пищевой аллергии, по данным Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, — это молоко, яйца, арахис, лесные орехи, моллюски, пшеница, соя, рыба и другие пищевые продукты, содержащие эти аллергены в качестве прямого или скрытого ингредиента [12]. Высоким аллергенным потенциалом обладают также кукуруза, кунжут, мясо, сельдерей, люпин, мед, фрукты и овощи [13]. При этом аллергическую реакцию вызывает не сам продукт, а отдельные аллергены в его составе, так, например, для молока — это казеин и белки сыворотки [14], для яиц — овомукоид, овотрансферрин, кональбумин, лизоцимы, овальбумин и др. [15], для моллюсков — тропомиозин, аргининкиназа, легкая цепь миозина [16], для рыбы — парвальбумины, желатин, энолаза, альдолаза, тропомиозин и т. д [17]. Переработанные продукты могут содержать отдельные скрытые аллергены, что также приводит к формированию ответной иммунной реакции организма.

Известно несколько механизмов, по которым пищевые антигены преодолевают барьер слизистой кишечника. Они могут проникать через кишечный эпителий тонкой кишки за счет образуемых секреторными эпителиальными клетками пассажей — SAPs, что позволяет антигенам пищевых продуктов попадать в нижележащие слизистые оболочки тонкой кишки. Образование SAPs индуцируется цитокином IL13 через STAT6-независимый и CD38-cADPR (циклическая аденозиндифосфатрибоза)-чувствительный путь и требует экспрессии IL-4Rα эпителием кишечника тонкой кишки [18]. Следующий вариант — это захват и транспорт пищевых антигенов бокаловидными клетками (GAP), связанный с формированием толерантности к данным антигенам за счет поддержания уровня CD4⁺Foxp3⁺ Т-регуляторных клеток и стимуляции секреции макрофагами в lamina propria противовоспалительного цитокина IL10 [19]. Таким образом, происходит формирование толерантности к попадающим в организм чужеродным антигенам. Проникновение пищевых антигенов возможно также при нарушении плотных контактов кишечного эпителия, которые наблюдаются при воспалительных патологических состояниях желудочнокишечного тракта, кроме того, пищевые аллергены и некоторые пищевые эмульгаторы могут оказывать аналогичное влияние, повышая проницаемость эпителия, транспорт и аллергическую сенсибилизацию, вызывая активацию цитокинов pro-Th2 и облегчая проницаемость для других пищевых аллергенов [20, 21]. Наиболее изученный механизм проникновения пищевых антигенов — трансцитоз, опосредованный микроскладчатыми клетками (М-клетками). Функция М-клеток заключается в транспортировке люминальных веществ для индукции ответов IgA и Т-клеток в Пейеровых бляшках и лимфоидных фолликулах. Инфекции, старение, воспаление могут снижать плотность М-клеток, повышая подверженность организма инфекциям [22]. Кроме того, возможен прямой захват пищевых антигенов антигенпрезентирующими клетками lamina propria (LP-APC) посредством удлинения трансэпителиальных дендритов (TED) в просвет кишечника. TED способны проникать между эпителиальными клетками для захвата бактерий, не нарушая эпителиальный барьер [23, 24].

Данные по гендерным различиям спектра выявляемых специфичных IgG к пищевым антигенам неоднозначны, но большинство исследователей отмечают увеличение их уровней у женщин. Согласно полученным данным, у женщин уровни специфичных IgG ко всем пищевым продуктам выше, чем у мужчин, за исключением IgG к курице и кукурузе [25]. Женщины имели значительно больше специфичных IgG к пшенице (74% против 25,5% у мужчин), кукурузе (77,3% против 22,7%) и ореху колы (71,9% против 28,1%) [26]. Было также установлено значительное увеличение у женщин уровней IgG к яйцам и креветкам [27]. Распространенность пищевой непереносимости у женщин значительно выше, чем у мужчин [28, 29], и это, вероятно, связано с тем, что женские половые гормоны (эстрогены) оказывают провоспалительный эффект и повышают восприимчивость к атопии, в то время как тестостерон — мощный ингибитор гистамина, который, как известно, подавляет дегрануляцию тучных клеток [30, 31]. Результаты исследований возрастных особенностей выявления специфичных IgG к пищевым антигенам также неоднозначны. Имеются данные о том, что лица в возрасте до 40 лет имеют более высокие уровни пищевых специфичных IgG против глиадина, яичного белка и ячменя по сравнению с пожилыми пациентами [26]. Согласно полученным данным, с возрастом увеличивается уровень IgG к креветкам и крабам; содержание IgG к томатам, курице, свинине и треске снижается, начиная с детского возраста, а затем несколько увеличивается после 45 лет; концентрации IgG к яйцам, молоку, сое, пшенице, кукурузе и рису снижаются с возрастом [27].

Достаточно широко изучают содержание специфичных IgG в сыворотке крови при различных патологических состояниях, что может быть полезным для диагностики неблагоприятных пищевых реакций. Однако роль данных антител в патогенезе заболеваний до конца не установлена и клиническая польза тестирования на их наличие пока весьма спорна. Показано, что депрессивные состояния у подростков связаны с большей частотой выявления антител IgG к пищевым антигенам на фоне повышенного уровня гистамина, белка S100b и гомоцистеина. При этом авторы считают, что в патогенезе подростковой депрессии лежит хроническая пищевая антиген-специфичная IgGопосредованная гиперчувствительность или хроническая пищевая непереносимость, а не хроническое вялотекущее воспаление [32]. При болезни Крона наиболее часто выявляют антитела IgG против риса, томатов, яичного белка/желтка, пшеницы и кукурузы. Введение элиминационной диеты в данном случае способствует формированию длительной ремиссии заболевания [33]. Особенность реакции на пищевые антигены состоит в том, что некоторые из них по своей структуре гомологичны тканям организма, и при нарушении кишечного барьера поступление таких антигенов формирует ответную иммунную реакцию, запуская аутоиммунные процессы [34, 35]. Наибольшую гомологичность к белкам тканей человека имеют следующие пищевые продукты: молоко, пшеница, богатые глицином пищевые белки, глюканы, пектины, тропомиозин креветок и свинина [36–40]. У детей с аутизмом обнаружено сходство пептидной последовательности между антителом к глиадину белка пшеницы (EQVPLVQQ) и антителом к нервной ткани мозжечка (EDVPLLED), таким образом, у данных пациентов могут вырабатываться антитела как против клеток Пуркинье, так и против глиадиновых пептидов, что может быть причиной некоторых неврологических симптомов аутизма [41]. Сахарный диабет I типа — органоспецифическое аутоиммунное заболевание, которое некоторые исследователи связывают с влиянием белков коровьего молока [42]. Предполагается также, что антитела, вырабатываемые к альбумину коровьего молока, могут перекрестно реагировать с поверхностным белком, специфичным для β-клеток (p69), и, как результат, приводить к их дисфункции. Кроме того, схожесть белков коровьего молока с белками тканей человека рассматривают как причину формирования таких заболеваний, как увеит, рассеянный склероз, системная красная волчанка, болезнь Крона [43, 44]. Установлена высокая схожесть аквапоринов человека с аквапоринами, обнаруженными в растительной пище (соя, кукуруза, шпинат, томат), и с ингибиторами сериновых протеиназ (серпинами) бобовых (фасоль, чечевица, горох, арахис, люпин, люцерна и клевер). Аквапорины — мембранными белки, расположенные в том числе на астроцитах гематоэнцефалического барьера и участвующие в поддержании гомеостаза и водного обмена, электрической активности и модуляции нейронной передачи и возбудимости. Аквапорины растительных продуктов очень стабильны, а, следовательно, попадают в организм в неизмененном виде и могут провоцировать формирование аутоиммунных реакций против аквапоринов тканей человека, что приводит к сенсорным нарушениям и нейроаутоиммунным воспалительным заболеваниям [45]. Глицины пищевых белков мяса, курицы, яиц, фруктов, овощей, семян, злаков, риса, сои и др. имеют молекулярное сходство с коллагеном, кератином, актином и рибонуклеарным белком человека, таким образом, проникновение их через барьер слизистой кишечника может способствовать запуску аутоиммунных реакций. Гиперчувствительность к пищевым антигенам злаковых и молочных продуктов выявлена у детей с расстройством аутистического спектра [46]. При метаболических нарушениях и инсулинорезистентности регистрируют гиперчувствительность к казеину [47]. Кроме того, исследователи предполагают, что IgG-опосредованная гиперчувствительность к антигенам казеина и сои повышает риск развития анемии и гипотиреоза [48]. Возможна роль пищевых антигенов в этиологии и симптоматике тиреоидита Хашимото, при котором антитела IgG, специфичные для сливы, были значительно выше, также была установлена отрицательная корреляция между комбинированными уровнями IgG к кофе, чаю и количеством симптомов [49]. Пищевая аллергия связана со снижением уровня IgA в кишечнике, повышением абсорбции аллергена и изменением микрофлоры [50]. У пациентов с аллергическими симптомами без лабораторных доказательств аллергии наиболее часто встречаются пищевые специфичные IgG к ореху кола, дрожжам, пшенице, красной фасоли, гороху, кукурузе и яичному белку [14]. Данные о влиянии частоты употребления пищевых продуктов на уровень специфичных IgG неоднозначны. Есть работы, свидетельствующие о том, что потребление пищи не коррелирует с уровнем IgG [49]. В других работах авторы указывают на прямую взаимосвязь частоты употребления продуктов и уровня специфичных IgG [25, 51].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Специфичные IgG к пищевым антигенам выявляют при патологиях желудочно-кишечного тракта, метаболических нарушениях, нейро-дегенеративных расстройствах, аутоиммунной патологии и пр. Однако механизмы, лежащие в основе изменения проницаемости кишечника и нарушения толерантности к пищевым продуктам, до конца не изучены. Несмотря на наличие исследований по введению элиминационных диет и их положительного эффекта, роль специфичных IgG в патогенезе заболеваний до конца не установлена и клиническая польза тестирования на их наличие спорна. Выявление IgG к пищевым антигенам также имеет гендерные и возрастные особенности. Таким образом, изучение механизмов взаимосвязи нарушения толерантности к пищевым антигенам может послужить основой для разработки терапевтических методов при лечении, а также для прогноза риска формирования патологических состояний.