Нормальное функционирование мозга зависит от сложных взаимодействий между нейротрансмиттерами, гормонами, ферментами и электролитами. Многие химически сложные вещества могут вмешаться в эти взаимодействия и нарушить их. В настоящее время известно свыше 100 000 химических соединений, из них 25% способны повредить головной мозг [1]. Вероятно, в окружающей среде присутствует еще много нераспознанных нейротоксинов. Центральная нервная система (ЦНС) в некоторой степени защищена от токсического воздействия гематоэнцефалическим барьером, но некоторые соединения могут беспрепятственно его преодолеть, например, неполярные жирорастворимые вещества. Нейроны уязвимы к токсическому воздействию из-за высокого содержания в них липидов и высокого метаболизма [2].

Воздействие нейротоксинов может вызвать ряд симптомов, все они неспецифичны. Острые токсические энцефалопатии часто проявляются симптомами спутанности сознания, дефицита внимания, судорог и комы. Считается, что большая часть этого созвездия симптомов связана с повреждением капилляров ЦНС, гипоксией и отеком мозга. При правильнои и своевременном лечении неврологические симптомы могут полностью исчезнуть, но даже единовременное воздействие токсина может оставить последствия. При хроническом, незначительном воздействии малых доз токсина симптомы могут проявляться медленно и в течение некоторого времени оставаться незамеченными. Они, как правило, включают изменения настроения, усталость, нарушения памяти и когнитивных функций. После удаления токсина может наступить улучшение, но если энцефалопатия была тяжелой или воздействие длилось продолжительное время, неврологический дефицит может остаться надолго. Время достижения пика выздоровления от хронической энцефалопатии, вызванной токсинами, может занять от нескольких месяцев до нескольких лет [3].

Особенно опасно токсическое воздействие в период формирования мозга. Имеющиеся данные указывают на то, что воздействие повсеместно распространенных токсикантов, таких как мелкие твердые частицы, марганец и многие фталаты, связано с изменением траекторий развития, физического и психического здоровья на протяжении всей жизни [4]. Лабораторные и клинические исследования показали, что развивающийся мозг отличается уникальной чувствительностью к токсическим агентам [5].

До недавнего времени токсические невропатии и поражения головного мозга считали редкими явлениями и их причинами были в основном отравления алкоголем или побочные эффекты химиотерапевтических агентов. На передний план их вывело развитие новых методов лечения злокачественных новообразований, улучшение диагностики и увеличение их доли в общей заболеваемости. Внедрение иммунотерапии привело к увеличению числа случаев токсических невропатий и необходимости развития методов их диагностики и лечения [6].

Другой проблемой стало применение анестезии. Растет обеспокоенность тем, что как молодой, так и пожилой мозг может быть уязвим к вредному воздействию многих современных анестетиков. В исследованиях на животных получены убедительные доказательства того, что воздействие седативных средств и анестезии вызывает морфологическое повреждение клеток головного мозга и нейрокогнитивные нарушения, однако эти данные трудно экстраполировать на человека. Анестетики могут вызывать апоптоз нейронов и глиальных клеток. Механизмы их токсического воздействия включают возбуждающую нейротрансмиссию, потерю гомеостаза кальция, индукцию нейровоспаления и модуляцию трофических факторов [7].

Основные характеристики токсического поражения нервной системы

Токсическое поражение нервной системы, как и всего организма в целом, характеризуется активацией дистрофических и некротических процессов.

Из-за морфологических особенностей нервной системы и ее высокой уязвимости к неблагоприятным факторам, патологические процессы в ней, особенно в головном мозге, значительно отличаются от таковых в других органах и системах человека. Воздействие на организм новых или недостаточно изученных химических соединений и не известных ранее инфекций ставит перед патологоанатомами, судебно-медицинскими экспертами, профпатологами задачи по диагностике и лечению этих видов патологии. Одной из задач государственной политики в области обеспечения химической и биологической безопасности Российской Федерации являются разработка и применение технологий диагностики, лечения и профилактики нарушений здоровья, связанных с негативным воздействием опасных химических и биологических факторов. Головной мозг и нервная система в целом — наиболее уязвимые объекты воздействия как химических, так и биологических патологических агентов. В то же время даже общепатологические процессы, протекающие в нервной ткани, т. е. возможность отдифференцировать норму от патологии в литературе, особенно отечественной, представлены явно недостаточно. Единичные монографии посвящены частным вопросам диагностики опухолей нервной системы [8], сосудистой патологии [9, 10].

В то же время общепатологические процессы, такие как повреждение, атрофия, нарушение кровообращения, воспаление, имеющие в нервной системе свои особенности, изложены только в единичных монографиях [11]. Нейрогистологи уделяют внимание только отдельным элементам ткани головного мозга, чаще всего нейронам [12], и в них описывают такие виды патологии и в таком разнообразии, которое может только запутать патологоанатома. Патология других элементов нервной системы: клеток глии, нейропиля, миелина, внутримозговых сосудов головного мозга — подробно нигде не описана.

Повреждение имеет различные морфологические проявления на клеточном и тканевом уровнях. Повреждения могут быть поверхностные и обратимые или глубокие и необратимые. Можно выделить повреждение отдельной клетки или ткани, на тканевом уровне этот процесс может быть представлен дистрофией и некрозом.

Среди клеточных дистрофий для нервной системы наиболее распространенной считается пигментная дистрофия, проявляющаяся накоплением пигменталипофусцина, которое происходит как в норме с возрастом, так и при воздействии токсикантов — алкоголя и наркотиков. В большинстве наблюдений липофусцин накапливается в нейронах (рис. 1), но при наркомании патогномоничным является накопление его в эпителии сосудистого сплетения (рис. 2), где до 30 лет он не встречается ни в норме, ни при других видах патологии. Также этот пигмент иногда выявляют в астроцитах, олигодендроцитах и перицитах. Липофусцин представляет собой гликолипопротеид, выявляемый в виде золотистых или коричневых гранул независимо от применяемой окраски. При исследовании с помощью электронной микроскопии эти гранулы имеют различную электронную плотность [13, 14].

Липофусцин состоит из липидов, металлов и неправильно свернутых белков, обладает свойством аутофлуоресценции. Помимо нервной системы, его можно обнаружить в кардиомиоцитах и коже. В ЦНС липофусцин накапливается в виде агрегатов, очерчивая специфический паттерн старения как в физиологических, так и в патологических состояниях, изменяя цитоскелет нейронов, клеточный транспорт и метаболизм, также он связан с потерей нейронов, пролиферацией и активацией глии. Традиционно накопление липофусцина считали вторичным следствием процесса старения, связанного с различными нейродегенеративными расстройствами. Однако новые данные указывают на активную роль агрегатов липофусцина в процессах старения и нейродегенерации [15].

Другой характерный для нервной системы вид дистрофии — гидропическая — проявляется набуханием нейронов в ответ на токсические повреждения. Острое набухание обратимо и связано с избыточным накоплением жидкости в клетке. Нейрон при этом округляется, цитоплазма и ядро светлеют, теряется тигроид. Причиной развития такой дистрофии может быть гипоксия, интоксикация и другие факторы, ведущие к повреждению клетки и увеличению осмоляльности ее цитоплазмы.

Резкое снижение осмоляльности плазмы вызывает быстрое поглощение воды астроцитами, но не нейронами, тогда как оба типа клеток набухают вследствие ишемии. Однако эти нарушения принципиально различны на клеточном уровне. Астроциты осмотически набухают или сжимаются, поскольку в них экспрессируются функциональные водные каналы, аквапорины, тогда как в нейронах функциональные аквапорины отсутствуют, и поэтому они сохраняют объем. Тем не менее, как нейроны, так и астроциты немедленно набухают, когда приток крови к мозгу нарушается после начала инсульта, внезапной остановки сердца или черепно-мозговой травмы. В каждой ситуации набухание нейронов является прямым результатом распространяющейся деполяризации (SD), возникающей при нарушении работы АТФ-зависимой натрий/калиевой АТФазы (насос Na⁺/K⁺). Хотя эти механизмы до конца не изучены, они опровергают догму о том, что набухание нейронов связано с поглощением воды, управляемым осмотическим градиентом с аквапоринами в качестве проводника [16].

Когда токсикант прекращает действие, нейрон может снова вернуться в нормальное состояние, приняв треугольную форму, но если повреждения слишком сильны и необратимы, он превращается в «клетку-тень». Такие изменения характерны для острого отравления угарным газом [17, 18] и нейротоксических последствий отравлений веществами судорожного действия [19].

Еще одним вариантом дистрофии может быть появление темных нейронов. При исследовании с помощью световой микроскопии они кажутся уменьшенными в объеме, имеют, как правило, палочковидную форму, резко окрашены гематоксилином либо тионином, ядро в них практически не визуализируется. Одинаковые при световой микроскопии, эти клетки под электронным микроскопом могут быть разделены на два вида: первый — это предшественники некроза, за которым последует пикноз и рексис ядра и цитоплазмы, а второй (более частый) — это состояние напряжения нейрона, его повышенной активности с накоплением органелл. В некоторых участках коры преобладает только один тип изменений, чаще это острое набухание, но в некоторых полях зрения могут сочетаться и острое набухание и темные, сморщенные нейроны (рис. 3).

Такие нейроны тоже не обязательно погибнут. В эксперименте по моделированию септопластики у крыс появление темных и р53-позитивных нейронов в гиппокампе можно рассматривать как типичный ответ нервной ткани на стресс. Пик роста экспрессии белка р53 в цитоплазме нейронов полей СА1 и СА2 приходился на 2–4-е сутки после операции, а на 6-е сутки количество этих нейронов уменьшалось. Предположительно, белок р53 может не только запускать активацию поврежденных нейронов гиппокампа, но и играть нейропротекторную роль [20].

Для различных участков коры головного мозга характерны разные дистрофические изменения, но где-то они могут сочетаться, и в поле зрения видно, как набухшие, так и темные сморщенные клетки.

Характерной особенностью нервной системы является наличие миелиновых оболочек вокруг отростков нейронов — аксонов и они тоже могут подвергаться атрофии. В литературе, как отечественной [11], так и зарубежной [21, 22, 23], вариантам миелинопатий уделяется мало внимания. Рассматривают лишь процессы демиелинизации, основной причиной которой считается гибель олигодендроглиоцитов [22, 24]. Более детальные классификации повреждений миелиновой оболочки отсутствуют, как нет и единой общепринятой. Это же характерно для патологий аксонов. Токсические периферические невропатии являются важной формой приобретенной полиневропатии, вызываемой различными ксенобиотиками и токсикантами. Первичное повреждение происходит в наиболее дистальных частях нервов, в частности, в толстомиелинизированных аксонах большого диаметра с самым высоким метаболизмом. Начальное поражение представляет собой отек и изменение цвета (бледность либо усиление интенсивности окрашивания), которое со временем переходит к фрагментации аксона. Прилегающая миелиновая оболочка разрушается в результате вторичной реакции. Основным поражением является сегментарная демиелинизация. Остатки нервных волокон разлагаются шванновскими клетками, которые могут функционировать как фагоциты, или проникающими макрофагами [25].

Среди изменений миелиновой оболочки на микроскопическом уровне при световой микроскопии и электронной выделяют разволокнение, расслоение, зернистый распад, гомогенизацию и демиелинизацию. Лишившийся миелина аксон подвергается отеку и деструкции осевого цилиндра.

Миелинопатия

1. Расслоение — нарушение периодичности плотно прилежащих друг к другу слоев миелиновой оболочки с образованием между отдельными ламеллами расширенных участков со значительными пустотами.

2. Разволокнение — нарушение конфигурации миелиновой оболочки — вид деформации миелина, при котором наблюдается несоответствие длины окружности осевого цилиндра и покрывающей его миелиновой оболочки, в результате чего образуются выпячивания складок ламелл как наружу, так и внутрь волокна.

3. Зернистый распад — вид локальной деструкции миелиновой оболочки, при которой строгая упорядоченность слоев миелина заменяется гранулярной фрагментацией мембран.

4. Гомогенизация миелина — вид локальной или тотальной деструкции миелиновой оболочки, характеризующийся ферментативным распадом мембран до состояния дисперсности различной электронной плотности.

Нередко наблюдаются сочетания расслоения с разволокнением миелиновой оболочки, а также зернистый распад с гомогенизацией миелина (рис. 4А, Б).

5. Демиелинизация — истончение миелиновой оболочки за счет резкого уменьшения количества ламелл, составляющих ее структуру, или полное отсутствие миелиновой оболочки.

6. Ремиелинизация — восстановление истонченной миелиновой оболочки.

7. Гипермиелинизация — чрезмерное увеличение количества ламелл в миелиновой оболочке, приводящее к выраженному сужению осевого цилиндра [11].

Демиелинизация встречается часто при множестве патологий, но ее роль изучена недостаточно и не считается ведущей.

В лучевой диагностике существует термин «лейкоареоз». При сопоставлении посмертных МРТ и данных морфологии выявлено, что одним из видимых эквивалентов этого МРТ-феномена является разрежение нейропиля, сопровождающееся демиелинизацией.

Некроз — это гибель клеток или тканей в живом организме. Гибель отдельных клеток может происходить как путем некроза, так и апоптоза (запрограммированной гибели клеток). Понятие «некроз» патологоанатому хорошо знакомо, а понятие апоптоз относительно новое, и его диагностика может вызывать некоторые трудности, так как речь идет о поражении клеток при отсутствии воспаления и лизиса клетки.

Апоптоз

Световая микроскопия позволяет предположить наличие апоптоза. Характерным признаком начала апоптоза являются конденсация хроматина в ядре клетке, которое затем фрагментируется, каждый фрагмент окружается цитоплазмой и формируется апоптоидное тельце, которые поглощаются макрофагами. Для диагностики апоптоза используют электронную микроскопию, иммуногистохимические методы и метод обнаружения апоптоза TUNEL. Программированная гибель клеток определялась при большинстве хронических заболеваний и токсических поражений нервной системы. Имунногистохимические исследования головного мозга людей показали, что нейроны коры дают положительную реакцию с онкосупрессором p53, контролирующим состояние ДНК в клетке и запускающим программу клеточной гибели (апоптоза) при повреждении ДНК и невозможности репарации (рис. 5, рис. 6).

Некроз клеток, в частности нейронов, может идти двумя путями: цитолиза и циторексиса. Цитолиз для нейрона — это продолжение процесса острого набухания, когда он переходит в необратимую стадию «клетки–тени», а циторексис развивается в исходе сморщивания нейронов с дальнейшим распадом его ядра на фрагменты.

Клинико-морфологическими формами некроза головного мозга являются прямые (травматическое и токсическое повреждение) и непрямые некрозы — чаще всего связанные с нарушениями кровообращения. Для токсического повреждения ткани головного мозга наиболее характерны мелкие очаги некроза, часто элективного, при котором повреждаются только некоторые элементы ткани, а часть из них сохраняется (рис. 7–рис. 8), такие очаги проявляются разрежением нейропиля и глиопенией [11].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, в основе токсического поражения головного мозга, чем бы оно ни было вызвано (отравляюшие или лекарственные вещества, бактерии, простейшие или вирусы, эндогенные токсиканты, лекарственные препараты, алкоголь, черепно-мозговая травма и т. д.), лежат общие патологические механизмы, такие как нейровоспаление, атрофические и дистрофические явления, поражение нейронов и глиального компонента, которое может закончиться гибелью клеток различными способами, включая апоптоз и некроз.

Изменения морфологии клеток могут носить как обратимый, так и неоратимый характер, в разной степени и по-разному проявляясь в отделах головного мозга. Изза их неспецифичности в настоящее время эти изменения изучены недостаточно, хотя эти сведения необходимы для выбора оптимального лечения и снижения опасных последствий ряда медицинских манипуляций.